Stammzell-Transplantation weniger toxisch: Kann eine Biologika-Kombi die Chemo- oder Strahlentherapie ersetzen?

Alexander M. Castellino, PhD

Interessenkonflikte

18. August 2016

Eine Kombination aus dem gegen die Tyrosinkinase Kit (c-Kit) gerichteten monoklonalen Antikörper ACK2 sowie einem Antagonisten von CD47 ermöglicht Stammzelltransplantationen ohne vorherige Chemo- oder Strahlentherapie – bislang allerdings nur bei Mäusen. Eine Arbeitsgruppe um Prof. Dr. Judith A. Shizuru, Stanford Blood and Marrow Transplantation (BMT) Adult and Pediatric Faculty, USA, hat die Ergebnisse ihrer tierexperimentellen Untersuchungen in Science Translational Medicine publiziert [1].

Alternative zu Bestrahlung oder Chemotherapie gesucht

 
Diese Proof-of-Concept-Studie zeigt, dass diese Substanzen mindestens so wirksam sind wie Bestrahlung oder Chemotherapie … Prof. Dr. Judith A. Shizuru
 

Der monoklonale Antikörper ACK2 wirkt über c-Kit auf das Stammzellkompartiment, der Kombinationspartner CV1mb richtet sich gegen CD47, ein Transmembranprotein, das unter anderem auf hämatopoetischen Stammzellen exprimiert wird. Wenn beide Biologika zusammen gegeben werden, kommt es zu einer Depletion der Stammzellen des Wirts um mehr als 99%. Ein Spender-Transplantat kann dann mehrere Blutzell-Linien stabil rekonstituieren.

„Diese Proof-of-Concept-Studie zeigt, dass diese Substanzen mindestens so wirksam sind wie Bestrahlung oder Chemotherapie, die derzeit zur Konditionierung verwendet werden“, erläutert Shizuru gegenüber Medscape Medical News . Sie hofft, dass der neue Therapieansatz rasch in klinischen Studien untersucht werden kann und Ergebnisse von Patienten in 3 bis 5 Jahren vorliegen.

„Die Stammzell- oder Knochenmarktransplantation ist eine hochwirksame zelluläre Therapie, aber die Toxizität der gesamten Prozedur überwiegt in vielen Fällen den Nutzen. Unsere Arbeit ist der erste Schritt, um solche toxischen Nebenwirkungen zu vermeiden wie sie DNA-schädigende Agenzien auslösen, mit denen die Patienten auf die Transplantation vorbereitet werden“, sagt Dr. Akansha Chhabra, Postdoc an der Abteilung Blood and Marrow Transplantation der Universität von Stanford und Erstautor der Studie zu Medscape Medical News.

Auf Nachfrage von Medscape Medical News kommentierte Dr. Marcel R.M. van den Brink, Leiter der hämatoonkologischen Abteilung, Memorial Sloan Kettering Cancer Center, New York, die neuen Befunde: „Als Proof of Principle sind sie elegant und wertvoll, aber es muss noch einiges in größeren Tiermodellen untersucht werden, bevor man dieses Vorgehen beim Menschen testen kann.“ Van den Brink war nicht an der Studie beteiligt, aber in seinem Labor werden klinisch relevante Probleme bei Stammzelltransplantation untersucht – dies mit dem Ziel, neue therapeutische Strategien zu entwickeln, die den Therapieerfolg verbessern können.

Kombination beider Biologika ermöglicht ausgeprägtes Engraftment

Im ersten Teil der Studien injizierten die Forscher eine Dosis von 500 µg ACK2 einer genetisch veränderten immundefizienten Maus (Rag2-/--/--Stamm). Innerhalb von 6 Tagen kam es zu einer Depletion der Stammzellen um mehr als 4 Zehnerpotenzen. Bei Wildtyp-Mäusen war die Stammzell-Depletion nach Applikation des Antikörpers nur mäßig ausgeprägt. Im nächsten Schritt zeigten die Forscher auf verschiedenen voneinander unabhängigen Wegen, dass die Fc-Region des Antikörpers für diese Aktivität essenziell ist. Das Fab-Fragment des Moleküls hatte keinen Effekt auf die Stammzell-Depletion.

 
Wenn er bei Menschen so wirkt wie bei Mäusen, erwarten wir, dass das Sterberisiko nach Stammzelltransplantation von 20 auf 0 Prozent fällt. Prof. Dr. Judith A. Shizuru
 

In einem weiteren Experiment gelang der Arbeitsgruppe der Nachweis, dass genetisch veränderte Tiere, denen die g-Kettenuntereinheit von FcRIII, FcRI und FcRIV sowie die Fähigkeit zur Antikörper-abhängigen T-Zell-vermittelten Zytotoxizität (ADCC) und Phagozytose fehlte, durch ACK2 nicht konditioniert werden konnten. „Insgesamt belegen diese Ergebnisse, dass die Fc-Effektor-Funktionen des Antikörpers ACK2 für seine Stammzell-depletierende Wirkung in vivo erforderlich sind“, erläutert Chhabra.

ACK2 allein war jedoch bei immunkompetenten Mäusen nicht ausreichend wirksam. Aus früheren Experimenten war bekannt, dass bei Blockade der CD47-Aktivität die Antikörper-abhängige zellvermittelte Phagozytose (ADCP) oder phagozytotische Aktivität deutlich anstieg. Die Forscher vermuteten deshalb, dass die Kombination von ACK2 und CD47-Blockade ein ideales Konditionierungsregime sein könnte. Versuche mit der Kombination aus ACK2 und dem CD47-Antagonisten CV1mb in immunkompetenten Mäusen ergaben, dass sie Stammzellen unter die Nachweisgrenze depletieren konnte – was mit den jeweiligen Einzelsubstanzen nicht möglich war.

Mit diesem Therapieansatz konnten z.B. myeloische Progenitorzellen, Progenitorzellen der Granulopoese und Monozytopoese und Vorläuferzellen von Megakaryozyten depletiert werden, was durch reduzierte Zellzahlen und immunhistochemisch nachgewiesen wurde. Der Effekt der Kombination aus ACK2 und CV1mb entsprach demjenigen, der bei Konditionierung von Mäusen mit einer Bestrahlung von 700 cGy erzielt wird. Diese Strahlendosis beseitigt die meisten Knochenmarkzellen und ermöglicht bei Mäusen das Anwachsen eines Transplantats (Engraftment).

Bei immunkompetenten Tieren, die jeweils nur mit einem der Biologika vorbehandelt worden waren, wurde bei Stammzelltransplantation nur ein sehr geringes Engraftment beobachtet. Bei Tieren, die mit der Kombination vorbehandelt waren, zeigte sich jedoch 20 Wochen nach Transplantation ein ausgeprägtes Engraftment von Spender-Granulozyten und -Lymphozyten in Blut, Milz und Knochenmark. Die Forscher konnten auch bei Kombination von ACK2 und anderen CD47-Antagonisten synergistische Wirkungen nachweisen.

Wie erwartet, waren Zytopenien, insbesondere der roten Blutzellen, die wichtigsten toxischen Effekte dieses Therapieansatzes. Shizuru und ihre Mitarbeitern sind jedoch der Ansicht, dass diese Nebenwirkungen unter klinischen Bedingungen durch sorgfältige Überwachung und entsprechende unterstützende Maßnahmen kontrolliert werden können.

Neuer Ansatz könnte nicht nur Krebspatienten helfen

Shizuru erklärt gegenüber Medscape Medical News, dass dieser Ansatz nicht nur im Konditionierungsregime neu war, sondern auch in der Wahl der Spenderzellen. Bei einer Stammzelltransplantation erhalten die Patienten normalerweise Knochenmark transplantiert, das Blutstammzellen und Immunzellen wie T-Zellen des Spenders enthält. Diese können das Gewebe des Empfängers angreifen und zu einer Graft-versus-Host-Krankheit führen. „In unserem Therapieansatz verwendeten wir ausschließlich blutbildende Stammzellen“, erläutert sie.

Shizuru hofft, dass der neue Therapieansatz auch beim Menschen wirkt. „Wenn er bei Menschen so wirkt wie bei Mäusen, erwarten wir, dass das Sterberisiko nach Stammzelltransplantation von 20 auf 0 Prozent fällt“, sagt sie laut einer Pressemitteilung der Universität Stanford.

 
Dieser Therapieansatz eignet sich für Patienten mit Lupus, Diabetes, multipler Sklerose und Organtransplantaten sowie für Patienten, die Kandidaten für eine Gentherapie sind … Prof. Dr. Judith A. Shizuru
 

„Die Anwendung des Therapieansatzes könnte den Einsatz unspezifischer toxischer Therapien unnötig machen, die derzeit Standard sind, und könnte eine Stammzelltransplantation bei einem breiteren Patientenspektrum ermöglichen“, schreiben die Autoren in ihrer Publikation.

Besonders interessant ist der Aspekt, dass der neue Therapieansatz nicht nur bei Krebspatienten zum Einsatz kommen könnte, die eine HSCT benötigen, sondern dass er beim Management eines ganzen Spektrums von Erkrankungen sinnvoll sein könnte. „Dieser Therapieansatz eignet sich für Patienten mit Lupus, Diabetes, Multipler Sklerose und Organtransplantaten sowie für Patienten, die Kandidaten für eine Gentherapie sind, z.B. Patienten mit Sichelzellanämie oder Thalassämie“, erklärt Shizuru gegenüber Medscape Medical News.

Auch van den Brink ist der Ansicht, dass die größten Auswirkungen dieser Befunde in der Behandlung von Nicht-Krebserkrankungen zu erwarten sind. Bei Krebserkrankungen habe das Konditionierungsregime 2 Funktionen: „Es schafft Raum in der Stammzellnische und es hilft, den Tumor zu verkleinern.“ Bei potenziell tödlich verlaufenden Krebserkrankungen akzeptiere man ein höheres Risiko, aber bei nicht lebensbedrohlichen Erkrankungen sei man nicht bereit, die Toxizität der derzeit üblichen Konditionierungsregime in Kauf zu nehmen. „Für Erkrankungen wie Lupus oder rheumatoide Arthritis würde man ein Konditionierungsregime mit verbesserter Sicherheit und Verträglichkeit zum ‚Reset des Immunsystems‘ dann eher tolerieren.“


Dieser Artikel wurde von Dr. Susanne Heinzl aus http://www.medscape.com übersetzt und adaptiert.

 

REFERENZEN:

  1. Chhabra A, et al: Sc Trans Med. (online) 10. August 2016

 

Kommentar

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