Adjuvante Chemotherapie beim Hoch-Risiko-Endometriumkarzinom: Machbar und gut verträglich

Ute Eppinger

Interessenkonflikte

17. August 2016

Dass eine adjuvante Chemotherapie beim Hoch-Risiko-Endometriumkarzinom machbar und auch verträglich ist, zeigen erste Auswertungen der multizentrischen PORTEC-3-Studie [1]. Während Dr. Stefanie de Boer vom Department of Radiation Oncology der Universität Leiden, Holland, und Kollegen die Ergebnisse zur Toxizität und zur 2-Jahres-Lebensqualität jetzt in Lancet Oncology publiziert haben, werden die primären Endpunkte – Gesamtüberleben und rezidivfreies Überleben – noch analysiert.

„Für eine abschließende Beurteilung der Studienergebnisse ist es derzeit noch zu früh. Ein Aspekt der PORTEC-3-Studie ist jedoch bereits zum jetzigen Zeitpunkt als ganz herausragend einzustufen: Die Verträglichkeit der Therapie, das Nebenwirkungsprofil und die Lebensqualität sind von zentraler Bedeutung und grundlegender Bestandteil der Analyse. Ein wichtiger Aspekt dem in der Vergangenheit oftmals nicht genug Bedeutung zugemessen wurde“, bewertet PD Dr. Stefan Kommoss, Oberarzt an der Universitäts-Frauenklinik Tübingen, die Ergebnisse.

„Insgesamt weist die Studie von de Boer und Kollegen klar die Durchführbarkeit einer Kombinationstherapie für Hoch-Risiko-Gebärmutterkrebs nach“, schreibt auch Dr. Adriaan Vanderstichele vom Department of Gynaecology and Obstetrics der Universität Leuven, Belgien, in einem begleitenden Kommentar [2]. Konkrete Auswirkungen auf die Therapie des Endometriumkarzinoms im Sinne einer Anpassung von Therapieempfehlungen oder Leitlinien sieht aber auch Kommoss zum jetzigen Zeitpunkt noch nicht. Nützlich sind sie dennoch schon, wie er erklärt: „Die nun vorliegenden ersten Ergebnisse der PORTEC-3-Studie können für das individuelle Beratungsgespräch entsprechender Patientinnen – also Patientinnen mit einem Hoch-Risiko-Karzinom – jedoch bereits herangezogen werden und hierbei sehr hilfreich sein.“

Zunahme der Neuerkrankungen und damit auch der Hoch-Risiko-Karzinome erwartet

Gebärmutterkrebs ist die fünfthäufigste Krebsart bei Frauen: 2012 erkrankten weltweit 320.000 Frauen am Endometriumkarzinom, in Deutschland allein 4.640 Frauen. „Die zunehmende Prävalenz der Fettleibigkeit und eine Bevölkerung, die immer älter wird, lassen erwarten, dass die Zahl der Neuerkrankungen steigt“, schreibt Vanderstichele.

Er betont, dass aufgrund dessen auch der Anteil an Hoch-Risiko-Karzinomen zunehme. Über 15% der Patienten mit Gebärmutterkrebs weisen Hoch-Risiko-Merkmale auf, das heißt, dass ihr Risiko für Metastasen und krebsbedingten Tod erhöht ist. Hinzu kommt: 88% aller Rezidive sind Fernmetastasen und treten außerhalb des kleinen Beckens auf. Während Patienten mit niedrigem oder intermediärem Risiko keine adjuvante Chemotherapie brauchen, ist diese für Hoch-Risiko-Patientinnen empfohlen.

Toxizität und die gesundheitsbezogene Lebensqualität als sekundäre Endpunkte

In PORTEC-3 wurden zwischen September 2006 und Dezember 2013 insgesamt 660 Frauen eingeschlossen und auf pelvine Bestrahlung allein oder Chemoradiotherapie randomisiert. Die Gruppe mit pelviner Bestrahlung (n = 330) erhielt insgesamt 48,6 Gray, verabreicht in 1,8 Gray Fraktionen 5 Mal pro Woche. Die Chemoradiotherapie-Gruppe (n = 330) wurde ebenfalls pelvin bestrahlt und erhielt ferner 2 Zyklen Cisplatin simultan 50 mg/m², gefolgt von 4 begleitenden Zyklen Carboplatin und Paclitaxel 175 mg/m².

 
Insgesamt weist die Studie von de Boer und Kollegen klar die Durchführbarkeit einer Kombinationstherapie für Hoch-Risiko-Gebärmutterkrebs nach. Dr. Adriaan Vanderstichele
 

Primäre Endpunkte der PORTEC-3-Studie sind das Gesamtüberleben und ein rezidivfreies Überleben in der Intention-to-treat-Population. Die jetzige Analyse fokussiert auf die 2-Jahres-Toxizität und die gesundheitsbezogene Lebensqualität als sekundäre Endpunkte. Die gesundheitsbezogene Lebensqualität wurde mittels EORTC QLQ-C30 (European Organisation for Research and Treatment of Cancer Quality of Life Questionnaire Core 30), dem Zervix Cancer Modul und den Chemotherapie- und Neuropathie-Subskalen des Ovarial Cancer Moduls zu Studienbeginn beurteilt, dann nach Radiotherapie und 6, 12, 24, 36 und 60 Monate nach Randomisierung.

Mit den CTCAE-Kriterien (Common Terminology Criteria for Adverse Events Version 3.0) wurden ungünstige Ereignisse hinsichtlich ihrer Schwere eingeordnet. Bei 570 (86%) der 660 Patientinnen ließ sich die gesundheitsbezogenen Lebensqualität auswerten, das mediane Follow-up betrug 42,3 Monate (IQR: 25,8–55,1).

Nach einem Jahr keine Unterschiede bei der Lebensqualität

Nach 6 Monaten waren bei den Patientinnen unter adjuvanter Chemotherapie die Werte auf der EORTC QLQ-C30 Skala signifikant niedriger (ein Zeichen für eine schlechtere Funktionsfähigkeit), und bei der gesundheitsbedingten Lebensqualität berichteten mehr Patienten von Einschränkungen.

Das besserte sich mit der Zeit, denn nach 12 und 24 Monaten war die allgemeine Lebensqualität zwischen den beiden Gruppen gleich. Leicht eingeschränkt waren zu diesem Zeitpunkt hingegen noch die körperlichen Funktionen bei den Patientinnen, die die adjuvante Chemo erhalten hatten. So berichteten nach 24 Monaten 48 (25%) von 194 Patienten in der Chemoradiotherapie-Gruppe von schwerem Kribbeln oder Benommenheit im Vergleich mit 11 (6%) von 170 Patienten in der Radiotherapie-Gruppe (p < 0,0001).

Auch die Nebenwirkungen waren unter Chemoradiotherapie höher: Von Nebenwirkungen Grad 2 berichteten 309 (94%) von 327 Patientinnen vs 145 (44%) von 326 Patientinnen. Grad 3-Nebenwirkungen wurden bei 198 (61%) von 327 Patienten in der Chemoradiotherapie-Gruppe gefunden und bei 42 (13%) von 326 Patienten in der Radiotherapiegruppe (p < 0,0001). Die meisten Grad 3 Ereignisse waren hämatologischer Natur (45%).

Nach 12 und 24 Monaten zeigten sich zwischen den Gruppen keine signifikanten Unterschiede mehr bei den Grad 3-Nebenwirkungen. Ereignisse von Grad 2 oder Ereignisse mit höherer sensorischer neuropathischer Beteiligung persistierten nach 24 Monaten in 25 (10%) von 240 Patienten in der Chemoradio-Gruppe versus 1 (< 1%) von 247 Patienten in der Radiotherapie-Gruppe: p < 0,0001.

Kribbeln und Taubheit sind von taxanhaltigen Therapieregimen bekannt

„Trotz der von Ärzten und Patienten berichteten gestiegenen Toxizität war die begleitende Chemotherapie-Gabe während und nach der Radiotherapie bei Patienten mit Hoch-Risiko-Gebärmutterkrebs durchführbar. Die Patientinnen erholten sich nach der Behandlung schnell, allerdings persistierten sensorisch neurologische Symptome bei 25 Prozent“, fasst de Boer die Ergebnisse zusammen.

 
Zeigt die Studie einen Überlebensvorteil für die adjuvante Chemotherapie plus Radiotherapie, darf man erwarten, dass sie dann zum Behandlungsstandard für Hoch-Risiko-Gebärmutterkrebs wird. Dr. Adriaan Vanderstichele
 

Wobei Störungen wie Kribbeln und Taubheit nicht ungewöhnlich sind, wie Kommoss bestätigt: „Die hier berichtete Rate an persistierenden neurologischen Störungen entspricht dem Spektrum und der Häufigkeit wie wir es von taxan-haltigen Therapieregimen kennen. Eine besondere Häufung neurologischer Störungen ist im Rahmen der jetzt publizierten PORTEC-3 Ergebnisse nicht zu beobachten.“

Als eine der wenigen Limitationen der Studie nennt Vanderstichele, dass mehr als ein Drittel der Patientinnen keine Lymphadenektomie erhalten habe, da diese optional war. Wie Kommoss erklärt, sieht zwar die leitliniengerechte Therapie einer Patientin mit Hoch-Risiko Endometriumkarzinom derzeit die Durchführung einer pelvinen und paraaortalen Lymphonodektomie vor und sollte standardmäßig Teil entsprechender onkochirurgischer Eingriffe sein. Entsprechende Studien zur Überprüfung der Sinnhaftigkeit eines solchen Vorgehens seien international in Planung, berichtet der Krebsexperte.

Er fügt hinzu: „Für die aktuell publizierten PORTEC-3 Ergebnisse spielt die Frage der Lymphonodektomie aus meiner Sicht keine entscheidende Rolle, denn das Nebenwirkungsprofil der Chemotherapie ist unabhängig davon. Bei der momentan noch ausstehenden Auswertung der primären Studienziele hingegen – also dem progressionsfreien Überleben und dem Gesamtüberleben – muss diese im Kommentar genannte Limitation berücksichtigt und diskutiert werden.“

„Wir warten auf die Analyse der primären Endpunkte, dann können finale Schlussfolgerungen gezogen werden“, schreibt de Boer. Vanderstichele fügt hinzu: „Zeigt die Studie einen Überlebensvorteil für die adjuvante Chemotherapie plus Radiotherapie, darf man erwarten, dass sie dann zum Behandlungsstandard für Hoch-Risiko-Gebärmutterkrebs wird.“

 

REFERENZEN:

  1. De Boer S, et al: Lancet Oncol. (online) 7. Juli 2016

  2. Vanderstichele A, et al: Lancet Oncol (online) 7. Juli 2016

 

Kommentar

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