HPV-Impfstoff: Nordisches Cochrane Center beschwert sich über EMA – Risiko für chronische Erkrankungen vertuscht?

Zosia Chustecka

Interessenkonflikte

13. Juli 2016

Das Nordic Cochrane Center (NCC) reichte eine formelle Beschwerde über die European Medicines Agency (EMA) ein, in der es um den Umgang der EMA mit Sicherheitsfragen beim HPV-Impfstoff (humanes Papillomvirus) geht [1]. Die EMA befasste sich letztes Jahr mit dem Thema Sicherheit auf Bitten Dänemarks, nachdem Ärzte auf Fallberichte über chronische Erkrankungen von Mädchen nach einer HPV-Impfung hingewiesen hatten. Nach einem Review zur Impfstoffsicherheit hatte die EMA erklärt, dass „die Evidenzien gegen den Impfstoff als Ursache der chronischen Beschwerden“ sprechen würden. Zurzeit wird dieses Review-Verfahren von verschiedenen Forschungsgruppen in Europa infrage gestellt.

Jetzt hat der Direktor des NCC, Dr. Peter Gøtzsche von der Universität in Kopenhagen, offiziell Beschwerde eingelegt. Er und seine Mitarbeiter hatten vor einiger Zeit lautstark auf die negativen Auswirkungen der Mammografie hingewiesen und eine Kampagne für eine umfassendere Aufklärung in den Patientenbroschüren über ihre potenziellen Risiken gestartet.

Forderung: EMA-Bericht sollte öffentlich zugänglich gemacht werden

 
Alle verfügbaren Materialien zu den möglichen negativen Folgen einer solchen Impfkampagne, die sich an gesunde Kinder richtet, sollten jedermann zugänglich gemacht werden. Nordic Cochrane Center
 

In der jetzigen 19 Seiten starken Beschwerdeschrift erklären die Mitarbeiter des NCC den EMA-Bericht für fehlerhaft. Sie kritisieren verschiedene sicherheitsrelevante Punkte in dem Bericht, wie z.B. den Umstand, dass der Hersteller gebeten wurde, seine eigene Datenbank zu durchforsten, und dass der Impfstoffe mit einem aluminiumhaltigen Zusatzstoff verglichen wurde statt mit einer Placebo-Kochsalzlösung.

Die Gruppe weist auch auf das „extreme Geheimhaltungsniveau“ hin, das den Review-Prozess der EMA begleitete. So wurden die an dem Verfahren beteiligten Experten nicht namentlich genannt. Diese haben sich zudem zu lebenslangem Stillschweigen über das Verfahren verpflichtet. Dies steht im Gegensatz zu den Arbeiten anderer Gruppen, wie etwa den Beratungsgremien der Food and Drug Administration (FDA): Hier sind die Treffen öffentlich und können online verfolgt werden, relevante Dokumente werden im Voraus über das Internet zugänglich gemacht.

Das NCC forderte daher auch, dass der interne Bericht und alle zugehörigen Protokolle und Ergebnisse im Interesse der Sicherheit der HPV-Impfung der Öffentlichkeit zugänglich gemacht werden sollten. „Wir fanden in den von uns dem Review unterzogenen Dokumenten nicht eine wirtschaftlich vertrauliche Information.“ Und: „Alle verfügbaren Materialien zu den möglichen negativen Folgen einer solchen Impfkampagne, die sich an gesunde Kinder richtet, sollten jedermann zugänglich gemacht werden.“

Das NCC fragt auch, ob sich die EMA angemessen verhalten hat, was sich besonders auf ihre Reaktionen gegenüber dem dänischen Whistleblower Dr. Louise Brinth von Danish Syncope Unit im Frederiksberg Hospital in Kopenhagen bezieht: Diese hatte über die Fälle aus der Literatur berichtet. Brinth hat ihre eigene, mit 63 Seiten recht lang geratene Erwiderung des EMA-Reviews veröffentlicht und gehört zu den Mitunterzeichnern der NCC-Beschwerde. Eine Interviewanfrage von Medscape schlug sie mit dem Hinweis aus, dass sie lediglich gefordert habe, dass „wir uns das genauer ansehen müssen.“

Die EMA teilte Medscape mit, dass sie die Beschwerde des NCC erhalten habe und diese wie alle Zuschriften sorgsam prüfen und ihre Antworten direkt an den Absender richten werde. Man fügte hinzu, dass „die Frage nach der Sicherheit der HPV-Vakzine absolut ernst genommen werde.“

FDA und CDC sehen keine Hinweise auf einen kausalen Zusammenhang

In den USA haben die FDA und auch die Centers for Disease Control and Prevention (CDC) erklärt, dass es keine Hinweise auf einen kausalen Zusammenhang zwischen den chronischen Beschwerden und einer HPV-Impfung gäbe. Sie betonten zudem den Umstand, dass der HPV-Impfstoff einen „ausgezeichneten Sicherheitsnachweis“ vorzuweisen habe.

Viele amerikanische Gesundheitsorganisationen propagieren die HPV-Impfung. Zuletzt stimmte auch die American Society of Clinical Oncology (ASCO) mit ein, als sie im April 2016 ein Statement veröffentlichte, in dem sie noch aggressivere Bemühungen um höhere Impfquoten forderte, „um junge Menschen vor lebensbedrohlichen Krebserkrankungen zu schützen.“

Der Erstautor dieser Stellungnahme, Dr. Howard H. Bailey vom University of Wisconsin Carbone Cancer Center in Madison (USA), sagte, dass die Sicherheitsaspekte dabei aber nicht außer Acht gelassen werden dürften und weiter erforscht werden müssten. Diese Fragen erforderten neue Studien, auch wenn Fachleute der Auffassung seien, dass der Impfstoff sicher sei, betonte er. Berichte über junge Frauen, die sehr krank werden und unter Schwäche und Schmerzsyndromen leiden, sollte nicht verharmlost werden. „Wir können diese Berichte nicht einfach ignorieren … Wenn es ein Risiko gibt, muss dem gründlicher nachgegangen werden.“

Es besteht aber auch immer die Möglichkeit, dass die Syndrome und die berichteten Nebenwirkungen „nichts mit dem Impfstoff zu tun haben“, kommentierte Bailey weiter und wies auf die inzwischen verworfenen Theorien über einen Zusammenhang zwischen der kindlichen Impfung gegen Masern, Mumps und Röteln und dem Autismus hin.

Interner EMA-Bericht ist „geleakt“: Hersteller durchforsteten ihre eigenen Datenbanken

Im Grunde geht es um die Frage, ob die berichtete chronische Symptomatik nach einer HPV-Impfung in einem kausalen Zusammenhang mit der Impfung stehen. „Die vorherrschenden Beschwerden, die mutmaßlich auf die Impfung zurückgehen, ähneln sehr stark den sogenannten funktionellen Syndromen wie dem chronischen Fatigue-Syndrom und umfassen auch das posturale orthostatische Tachykardiesyndrom (POTS) und das komplexe regionale Schmerzsyndrom (CRPS)", erklärte das NCC. „Solche Syndrome sind schwer zu diagnostizieren, da ihre Ursachen nur unzureichend verstanden sind und sie auch nicht ausreichend wissenschaftlich untersucht werden. Dies erschwert natürlich Untersuchungen über kausale Zusammenhänge.“

 
Wir können diese Berichte nicht einfach ignorieren … Wenn es ein Risiko gibt, muss dem gründlicher nachgegangen werden. Dr. Howard H. Bailey
 

Die EMA folgerte, dass es keinen kausalen Zusammenhang gibt, während das NCC den Weg kritisiert, auf dem die EMA zu dieser Aussage gekommen ist. Dazu sagt das NCC: „Der offizielle EMA-Bericht erweckt den Eindruck einer einstimmigen Zurückweisung der aufgeworfenen Zweifel. Allerdings erzählt der 256 Seiten starke interne EMA-Bericht (EMA/666938/2015), der die Grundlage für die offizielle 40-seitige Stellungnahme bildet, eine ganz andere Geschichte.“

Dieser „interne Bericht ist vertraulich, wurde jedoch geleakt“, gibt da NCC in ihrer Beschwerde an. Es hat den Anschein, „dass verschiedene Fachleute doch Zweifel an der Sicherheit der Vakzine hatten und weitere Untersuchungen forderten. Davon war jedoch in dem offiziellen Bericht nichts zu lesen.“

Das NCC kritisiert auch, auf welche Weise der Bericht zustande gekommen ist. Die Gruppe führt aus, dass der Review auf Daten aus klinischen Studien, Anwendungsbeobachtungen und Literaturreviews fußt, die sämtlich von den Vertreiberfirmen zusammengestellt worden waren (GlaxoSmithKline Biologicals, Merck Sharp & Dohme Limited, Sanofi Pasteur MSD).

„Die EMA bat die Unternehmen darum, in ihren eigenen Datenbanken nach Nebenwirkungen der Impfungen zu suchen, ohne die Gründlichkeit ihres Vorgehens dabei zu kontrollieren“, bemerkte das NCC und fügte hinzu: „Es geht um viel Geld. Die globalen Gesamtausgaben für die HPV-Impfung belaufen sich bisher auf etwa 25 Milliarden Euro.“

Außerdem seien laut NCC einige der POTS-Fälle nicht berücksichtigt worden. Die geleakten internen Protokolle zitieren einen nicht namentlich genannten Experten: „Bei der Suche nach Fällen mit einer Codierung für POTS in der Datenbank des Produzenten wurden weitere Auswahlkriterien definiert, die zu eingrenzend wirken … Zunächst wurden 83 medizinisch bestätigte Fallberichte identifiziert, doch sortierte man von diesen beinahe die Hälfte (40) aus, weil sie nicht den für ein POTS aufgestellten Auswahlkriterien entsprachen. Es hat den Anschein, als seien sie vornehmlich aufgrund fehlender Informationen in den Berichten aussortiert worden, was jedoch nicht der anerkannten Praxis entspricht, da bei spontanen Berichten keine Detailgenauigkeit hinsichtlich der dem Patienten mitgeteilten Diagnosen erwartet werden kann.“

Ein weiterer Punkt ist, dass die Hersteller gebeten wurden, in den Datenbanken „speziell nach Berichten zu suchen, welche die Begriffe POTS und CRPS enthielten“ und darüber hinaus „übliche Suchstrategien anzuwenden, welche mögliche Fälle nicht identifizierter Fälle von POTS und CRPS erkennen.“ Diese Strategien wurden jedoch nicht näher beschrieben.

 
Wir haben eine Kultur entwickelt, in der es nicht mehr akzeptiert wird, kritisch über Impfungen zu sprechen. Dr. Louise Brinth
 

„Das ist recht ungewöhnlich, denn die Unternehmen haben natürlich ein sehr großes Interesse daran, diese möglichen Gefährdungen in ihren Datenbanken nicht zu finden“, kommentiert das NCC. Dies wird durch einen Fall aus dem Jahre 2014 unterstrichen. Damals bat die Danish Health and Medicines Authority das Unternehmen Sanofi Pasteur MSD, seine Daten nach möglichen Nebenwirkungen der HPV-Vakzine zu durchsuchen. Das Unternehmen gestaltete die Suche so, dass nur sehr wenige – nämlich 3 von 26 – Fälle von POTS in Dänemark dabei herauskamen.

Placebos: Kochsalzlösung versus aluminiumhaltig

Dann gibt es noch die Frage nach den Placebos, welche in den klinischen Untersuchungen der HPV-Vakzine eingesetzt wurden. „In allen Impfstudien, mit Ausnahme einer kleineren, bekam die Kontrollgruppe ein Placebo, das einen aluminiumhaltigen Zusatzstoff enthielt, der im Verdacht steht, neurotoxisch zu wirken“, bemerkte das NCC. Es gab auch Bedenken zweier an dem Review beteiligter Experten aus den geleakten internen Berichten wider: „Zu Beginn wurde der Impfstoff mit einer Placebogruppe verglichen, die physiologische Kochsalzlösung injiziert bekam, wobei die Zahl der unerwünschten Reaktionen wesentlich höher und schwerer war als in der Kontrollgruppe. Nach dem Vergleich mit 320 Patienten aus der Kochsalzgruppe wurde ein rascher Wechsel auf das aluminiumhaltige Placebo vorgenommen, um dadurch nur die Effekte der aktiven Substanz herausfiltern zu können. Allerdings wurde so die Vergleichbarkeit ausgehebelt, da sich kein Freiwilliger toxisches Aluminium injizieren lassen wollte, wenn dies nicht unbedingt erforderlich war und die Injektion auch eine harmlose Kochsalzlösung enthalten konnte.“

Laut NCC geht aus den geleakten internen EMA-Berichten deutlich hervor, dass die Hersteller „die Ergebnisse aus den Erhebungen mit genuinem Placebo einfach mit denen mit potenziell neurotoxischem `Placebo´ in einen Topf geworfen haben.“

Die Hersteller wurden dazu aufgefordert, ein eingehendes Review der CRPS- und POTS-Fälle vorzunehmen, die in allen klinischen Studien vorgekommen waren, gab das NCC an. Dieser Aufforderung kamen die Hersteller in der Form nach, dass sie die Sicherheitsdaten aus 18 abgeschlossenen und unverblindeten Studien zusammenlegten, die mit einer aktiven Komparatorgruppe ausgestattet war (Placebo oder eine andere Vakzine, z.B. Hepatitis B oder Hepatitis A). Diese Studien umfassten insgesamt 42.047 Personen (21.268 in der HPV-Gruppe und 20.779 in der Komparatorgruppe).

Dazu sagt das NCC: „Wir glauben, dass dies zu wissenschaftlichen Fehlinterpretationen führt. Doch die EMA akzeptierte es dennoch vorbehaltlos.“ Der offizielle Bericht folgerte daraus laut NCC: „Einzelne positive Fälle aus randomisierten klinischen Studien verteilen sich gleichmäßig auf die HPV-Impfgruppe und die Kontrollgruppe, was gegen einen Zusammenhang spricht.“

 
Wenn die Symptome dieser Frauen überhaupt mit der HPV-Vakzine in Verbindung stehen, dann tun und erfinden wir zu wenig dafür, um die Geimpften vor solchen Nebenwirkungen zu bewahren bzw. ihnen eine wirkungsvolle Therapie anbieten zu können. Dr. Louise Brinth
 

Das NCC erinnert an einen anderen Impffall, der einige Jahre zurückliegt. „Als die ersten Ärzte die wissenschaftliche Gemeinschaft über die Möglichkeit informierte, dass Pandemrix [GlaxoSmithKline] als einer der Grippeimpfstoffe der Jahre 2009–2010 bei Patienten mit einer bestimmten Gewebetypisierung zum Auftreten einer Narkolepsie führen könne, wurden sie zunächst verlacht. Heute steht fest, dass Pandemrix noch mehrere Jahre nach der Impfung von Kindern und Jugendlichen eine sehr ernste, immunvermittelte Narkolepsie auslösen kann.“ In den Fällen chronischer Symptomatik nach einer HPV-Impfung „ist der hypothetische Mechanismus eine Autoimmunreaktion, die entweder von der aktiven Impfkomponente oder von dem Adjuvans getriggert wird.“

Es gibt aus vielen Ländern Berichte über chronische Beschwerden nach einer HPV-Impfung, die oft in der Laienpresse oder auch als Fallberichte in der medizinischen Fachpresse erscheinen (USA, Großbritannien, Neuseeland, Mexiko, Kolumbien, Israel). In Japan wurde ein nationales HPV-Impfprogramm eingestellt und stattdessen im vergangenen Jahr ein nationales Behandlungsprogramm gegen chronische Syndrome nach HPV-Impfung ins Leben gerufen.

Ärzte scheuen sich davor, Symptome zu dokumentieren

In ihrer persönlichen Stellungnahme sagt Brinth – die dänische Ärztin, die über die chronischen Beschwerden nach HPV-Impfung berichtet hatte –, dass sie auch von fremden Ärzten und Wissenschaftlern kontaktiert worden sei. „Viele erzählten mir von dem gleichen Verdacht und sahen das gleiche Muster. Doch die meisten sagten, dass sie Angst davor hätten, darüber zu sprechen. Wir haben eine Kultur entwickelt, in der es nicht mehr akzeptiert wird, kritisch über Impfungen zu sprechen. Ich fürchte, dass wir diese Fragen nicht ernst genug nehmen. Ganz gleich, inwieweit wir es mit Nebenwirkungen zu tun haben oder nicht, müssen wir wohl viel fortschrittlicher als bisher an diese Fragen herangehen. Wenn die Symptome, die all die Mädchen und Frauen auf der ganzen Welt erleiden, nicht mit der HPV-Vakzine zusammenhängen, sind wir es uns selbst schuldig, dafür gute Beweise zu finden. Dann sollten wir auch herausfinden, was bei diesen Patientinnen der Auslöser oder der gemeinsame Nenner sein könnte.“

 
Ich wäre sehr vorsichtig damit, die Impfziele wegen dieser Berichte infrage zu stellen. Dr. Howard H. Bailey
 

Und Brinth weiter: „Wenn die Symptome dieser Frauen überhaupt mit der HPV-Vakzine in Verbindung stehen, dann tun und erfinden wir zu wenig dafür, um die Geimpften vor solchen Nebenwirkungen zu bewahren bzw. ihnen eine wirkungsvolle Therapie anbieten zu können.“

Impfziele nicht aus den Augen verlieren

Der Erstautor der ASCO-Statements Bailey antwortete etwas gemäßigter. Er gab zu bedenken, dass auch andere Erklärungen für die berichteten Symptome infrage kommen könnten oder dass sich die Beschwerden bei den einzelnen Personen vielleicht ohnehin entwickelt hätten und die Impfung diese nur früher ausgelöst habe. „Wenn das Leben einer Person durch eine Krankheit aus der Bahn gerät wird, ist das sehr bedeutsam. Doch wenn es sich erweist, dass es keinen Zusammenhang zwischen der Impfung und den Symptomen gibt und in der Zwischenzeit Tausende junger Menschen aufgrund der Sicherheitsbedenken nicht geimpft wurden, kann das schließlich bedeuten, dass mehr Personen einem Krebs zum Opfer fallen.“

„Ich wäre sehr vorsichtig damit, die Impfziele wegen dieser Berichte infrage zu stellen. Das Entscheidende ist, dass wir ein Riesenproblem mit der wachsenden Zahl an HPV-assoziierten Krebserkrankungen haben, von denen Männer im Hinblick auf ein oropharyngeales Karzinom ebenso betroffen sind wie Frauen“, ergänzt Bailey. „Zumindest nach meiner Auffassung sind die Daten zur Senkung der Karzinominzidenz durch eine systematische HPV-Impfung so deutlich, dass ich diesen Fortschritt nicht bremsen will, wenn es allenfalls um die Frage geht, ob es überhaupt einen Zusammenhang zwischen der Symptomatik und der Impfung gibt“, sagte er. Doch er fügte auch hinzu: „Wenn es um meine eigene Tochter ginge, würde ich das vielleicht anders sehen.“


Dieser Artikel wurde von Markus Vieten aus
www.medscape.com übersetzt und adaptiert.

 

REFERENZEN:

1. Beschwerde des Nordic Cochrane Center bei der EMA vom 26. Mai 2016

 

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