Umstrittener Zusatznutzen bei Typ-2-Diabetes: Droht dem SGLT-2-Hemmer Empagliflozin das Aus?

Anke Brodmerkel

Interessenkonflikte

11. Juli 2016

Das Diabetes-Medikament Empagliflozin (Jardiance®) konnte das Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) auch im zweiten Anlauf nicht überzeugen. Ein Zusatznutzen bei der Behandlung des Typ-2-Diabetes sei weder für das Monopräparat noch für das Kombinationspräparat mit Metformin (Synjardy®) belegt, heißt es in einem Anfang Juni veröffentlichten Bericht des Kölner Instituts [1].

Prof. Dr. Baptist Gallwitz

Fachgesellschaften und Selbsthilfeverbände sind da ganz anderer Meinung: „Ich sehe in den vorliegenden Studiendaten sogar den Beleg für einen erheblichen Zusatznutzen bei Patienten mit einer kardiovaskulären Vorerkrankung“, betont der Präsident der Deutschen Diabetes Gesellschaft (DDG) Prof. Dr. Baptist Gallwitz gegenüber Medscape. Doch mit dem Votum des IQWiG droht dem SGLT-2-Hemmer nun nach gut 2 Jahren das Aus. Im September wird der Gemeinsame Bundesausschuss (G-BA) entscheiden, ob Ärzte das Mittel weiterhin auf Kassenrezept verordnen dürfen.

In einer früheren Nutzenbewertung aus dem Jahr 2014 hatte das IQWiG bereits moniert, dass der Hersteller Boehringer Ingelheim keine Daten vorgelegt habe, die für die Frage nach einem möglichen Zusatznutzen von Empagliflozin geeignet seien. Den Vertretern des Instituts fehlten unter anderem wichtige Angaben zu patientenrelevanten Endpunkten.

Auch die jetzt eingereichten Ergebnisse der großen EMPA-REG-Outcome-Studie, die im vergangenen Herbst viel positive Beachtung erlangt hatten, änderten nichts an der Einschätzung des IQWiG: Die neuen Daten seien für die Bewertung des Zusatznutzens in Deutschland ebenfalls ungeeignet, lautet die Kritik. Überwiegend positive Effekte von Empagliflozin habe man lediglich in Lateinamerika und Asien vermerken können. In der im New England Journal of Medicine publizierten Studie mit mehr als 7.000 Teilnehmern war unter Empagliflozin die Rate an kardiovaskulär bedingten Todesfällen, Klinikeinweisungen wegen Herzinsuffizienz sowie die Gesamtmortalität im Vergleich zu Placebo geringer gewesen.

Die Deutsche Diabetes Gesellschaft kritisiert das IQWiG scharf

Die Deutsche Diabetes Gesellschaft (DDG) sieht nun die Behandlungsqualität von Patienten mit Typ-2-Diabetes hierzulande gefährdet – und kritisiert das Kölner Institut scharf: Das IQWiG habe eine große wichtige Studie nicht berücksichtigt, da sie nicht in das vorgegebene enge Schema des Prüfauftrages passe, heißt es in einer Pressemitteilung der DDG. Leider sei man in Köln auch nicht der Frage nachgegangen, ob weniger Patienten mit Diabetes sterben, wenn sie Empagliflozin verordnet bekommen. „In diesem Fall hätte das IQWiG zu einer anderen Bewertung kommen müssen“, meint Prof. Dr. Monika Kellerer, die Leitlinienbeauftragte der DDG.

 
Ich sehe in den vorliegenden Studiendaten sogar den Beleg für einen erheblichen Zusatznutzen bei Patienten mit einer kardiovaskulären Vorerkrankung. Prof. Dr. Baptist Gallwitz
 

Das IQWiG stütze sich bei seiner Bewertung unter anderem auf methodisch fragwürdige Subgruppenanalysen und auf das formale Kriterium, dass es keinen Studienarm mit der zweckmäßigen Vergleichstherapie gebe, kritisiert Gallwitz. Und es unterstelle Boehringer Ingelheim, dass das Unternehmen mit der Studienfrage nach der kardiovaskulären Sicherheit von Empagliflozin eine selbstgestellte Frage beantworte. „Dabei verkennt das IQWiG, dass die EMPA-REG-Outcome-Studie – wie alle anderen kardiovaskulären Sicherheitsstudien für Antidiabetika seit 2008 – eine von der amerikanischen Zulassungsbehörde FDA geforderte Studie ist, deren Design gemeinsam mit der FDA festgelegt wurde“, sagt Gallwitz.

Die EMPA-REG-Outcome-Studie ist eine randomisierte placebokontrollierte Studie, an der mehr als 7.000 Patienten mit Typ-2-Diabetes teilgenommen haben. In einer gemeinsamen Stellungnahme äußern sich die DDG, die Deutsche Gesellschaft für Innere Medizin (DGIM) und die Deutsche Gesellschaft für Kardiologie (DGK) durchweg positiv zu den Ergebnissen der randomisierten placebo-kontrollierten EMPA-REG-Outcome-Studie: Sie zeige, „dass bei Patienten mit Typ-2-Diabetes und kardiovaskulären Vorerkrankungen Empagliflozin die Gesamtsterblichkeit sowie makrovaskuläre (kardiovaskulärer Tod und Hospitalisierung wegen Herzinsuffizienz) und mikrovaskuläre (Nephropathie) Komplikationen signifikant senken kann“. Außer um etwa 5% vermehrten Genitalinfektionen seien dabei keine klinisch relevanten Nebenwirkungen aufgetreten.

Empagliflozin senkt die Sterblichkeit laut Studiendaten um 32 Prozent

In einem Methodenpapier des IQWiG aus dem Jahr 2015 stufe das Institut einen Zusatznutzen als „erheblich“ ein, wenn das Risiko für die Gesamtsterblichkeit durch eine Therapie deutlich gesenkt werde, wobei der Schwellenwert mit 0,85 angegeben sei, führen die DDG, die DGIM und die DGK weiter aus. Das gelte auch, wenn das relative Risiko für schwerwiegende Symptome oder Folgen um mindestens 25% gesenkt werde, bei einem vorliegenden absoluten Risiko für die Komplikation von mindestens 5%.

„In Bezug auf Empagliflozin und EMPA-REG-Outcome sind die Daten hierzu wie folgt: Die Gesamtsterblichkeit wurde relativ um 32 Prozent gesenkt, der Schwellenwert von 0,85 wird also mit 0,68 deutlich unterschritten“, heißt es in der Stellungnahme der 3 Fachgesellschaften. „Die absolute Ereignisrate lag bei 8,3% versus 5,7%. Der kardiovaskuläre Tod als schwerwiegende Folge wurde relativ um 38% gesenkt mit einer absoluten Ereignisrate im Placebo-Arm von 5,9%.“ Medizinisch halte man die Beurteilung von Empagliflozin durch das IQWiG daher für nicht sachgerecht.

 
SGLT-2-Hemmer sind heute hinsichtlich der medikamentösen Therapiemöglichkeiten beim Diabetes Typ 2 nicht mehr wegzudenken. Dr. Jens Kröger
 

Das IQWiG wehrt sich gegen diese Einschätzung. „In Fachkreisen wurden große Hoffnungen in diese Studie gesetzt, zumal sie im Gegensatz zu anderen großen Endpunktstudien vordergründig positiv ausfiel“, wird Dr. Thomas Kaiser, der Leiter des Ressorts Arzneimittelbewertung im IQWiG, in einer Mitteilung des Instituts zitiert: „Eine gründliche Analyse der Studie und die Ergebnisse bei den europäischen Teilnehmern bestätigen diesen Eindruck jedoch nicht.“

Gegenwind auch von Selbsthilfeverbänden

Die gemeinnützige Organisation „diabetesDE – Deutsche Diabetes-Hilfe“ ist vom Nutzen von Empagliflozin dagegen schon jetzt überzeugt. „SGLT-2-Hemmer sind heute hinsichtlich der medikamentösen Therapiemöglichkeiten beim Diabetes Typ 2 nicht mehr wegzudenken“, sagt Dr. Jens Kröger, Vorstandsmitglied bei diabetesDE. „Bei der medikamentösen Diabetestherapie mit SGLT-2-Hemmern wie Empagliflozin treten weniger Unterzuckerungen auf als bei der Therapie mit Antidiabetika wie den Sulfonylharnstoffen, vor allem senkt Empagliflozin das Risiko für einen plötzlichen Herztod dramatisch.“

„Der Wirkstoff Empagliflozin wird nicht nur in Deutschland, sondern international als hochwertige medikamentöse Therapieform eingeschätzt“, sagt auch Jan Twachtmann, der Vorstandsvorsitzende der „Deutschen Diabetes-Hilfe – Menschen mit Diabetes (DDH-M)“. Es wäre eine Schande, wenn er vom deutschen Markt genommen würde und so den Patienten nicht mehr zur Verfügung stünde, heißt es in einer gemeinsamen Mitteilung von diabetesDE und der DDH-M .

Unterstützung für das IQWiG kommt von der DEGAM

Unterstützung, zumindest in einem Punkt, erhält das IQWiG dagegen von der Deutschen Gesellschaft für Allgemeinmedizin und Familienmedizin (DEGAM): „Die DEGAM teilt die Auffassung des IQWiG, dass es sehr schade ist, dass auch nach 2014 erneut keine Daten mit einer sinnvollen Vergleichstherapie zu Empagliflozin vorgelegt werden können“, sagt Dr. Til Uebel, DEGAM-Sonderbeauftragter Diabetes, im Gespräch mit Medscape. „Damit bleiben die forschenden Arzneimittelhersteller hinter den Möglichkeiten, die sie hätten.“ Dies sei umso beschämender, weil es mit EMPA-REG-Outcome eine Studie gebe, die durchaus hoffen lasse, mit dem Einsatz von Empagliflozin zumindest einem kleinen Teil der Menschen mit Diabetes einen echten Vorteil verschaffen zu können.

 
Ob die vom IQWiG angeführten Auswertungen von Subgruppen wirklich geeignet sind, die unverändert berechtigten Zweifel an der Substanz zu erhärten, bleibt aus meiner Sicht offen. Dr. Til Uebel
 

„Ob die vom IQWiG angeführten Auswertungen von Subgruppen wirklich geeignet sind, die unverändert berechtigten Zweifel an der Substanz zu erhärten, bleibt aus meiner Sicht offen“, sagt Uebel. Dass vor einer endgültigen Stellungnahme und Bewertung eine Wiederholbarkeit der Studienergebnisse obligatorisch zu verlangen sei, und zwar möglichst ohne eine Studienplanung durch das beteiligte pharmazeutische Unternehmen, steht für ihn ohnehin außer Frage.

Ob Empagliflozin hierzulande eine Zukunft hat, muss nun der G-BA entscheiden. Die Bewertung des IQWiG ist Teil der frühen Nutzenbewertung gemäß des sogenannten Arzneimittelmarkt-Neuordnungsgesetzes (AMNOG), die der G-BA verantwortet. Das Gremium wird nun ein Stellungnahmeverfahren durchführen und danach, aller Voraussicht nach im September, das Ausmaß des Zusatznutzens abschließend festlegen. Heftige Diskussionen sind bis dahin gewiss: „Die DDG und andere Fachgesellschaften werden im Rahmen des Nutzenbewertungsverfahrens sehr kritisch Stellung nehmen“, kündigt Gallwitz schon einmal an.

 

REFERENZEN:

1. Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen: Empagliflozin/Metformin – Nutzenbewertung

Kommentar

3090D553-9492-4563-8681-AD288FA52ACE
Wir bitten darum, Diskussionen höflich und sachlich zu halten. Beiträge werden vor der Veröffentlichung nicht überprüft, jedoch werden Kommentare, die unsere Community-Regeln verletzen, gelöscht.

wird bearbeitet....