Fludrocortison gegen vasovagale Synkopen: Negative Studie mit positiven Aspekten – Experte rät eher zu Psychoedukation

Simone Reisdorf

Interessenkonflikte

7. Juli 2016

„POST-2 ist eine bedeutsame Studie, weil darin erstmals ein Medikament gezeigt hat, dass es das Wiederauftreten von Synkopen bei jungen Patienten – im Median 30 Jahre alt –, welche eine moderate Anfallshäufigkeit zeigten, reduzieren kann.“ Dieses positive Statement stammt von Dr. Michele Brignole, Genua, Italien, aus einem Editorial im Journal of the American College of Cardiology (JACC) [1]. In der gleichen Ausgabe des Journals werden die Ergebnisse des „Prevention of Syncope Trial 2, POST-2“, veröffentlicht – einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie zur Prävention vasovagaler Synkopen mit Fludrocortison [2].

Deutlich kritischer bewertet allerdings der klinische Neuropsychologe Prof. Dr. Rolf R. Diehl im Gespräch mit Medscape die Studie. Er ist Leiter des Klinischen Studienzentrums sowie des Autonomen Labors und Kipptischlabors am Alfried Krupp Krankenhaus in Essen und federführender Autor der S1-Leitlinie „Synkopen“ der Deutschen Gesellschaft für Neurologie. „Post-hoc- und Subgruppen­-Analysen, wie sie in dieser Studie erfolgten, sind allenfalls Hypothesen-generierend, wenn die Intention-to-Treat-Analyse keine eindeutige Aussage bringt“, stellt er klar.

Euphorie wegen einer negativen Studie?

Und genau dies war der Fall: Das primäre Studienziel von POST-2 wurde nämlich nicht erreicht. Bereits im Jahr 2011 hatte der Leiter der nun publizierten POST-2-Studie, Dr. Robert Sheldon, Calgary, Kanada, auf einem Kongress eingeräumt, dass die erhoffte klinisch bedeutsame 40%ige Reduktion des Wiederauftretens vasovagaler Synkopen im Verlauf eines Jahres unter Fludrocortison nicht eingetreten war (wie Medscape berichtete). Bei den Patienten der Verumgruppe, die bis zu 0,2 mg/d des Antihypotonikums erhielten, war die Ereignisrate vs. Placebo nur um 31% verringert.

Prof. Dr. Rolf R. Diehl

Vasovagale Synkopen treten oftmals bei ansonsten gesunden jungen Menschen nach bestimmten Reizen auf, sie werden deshalb auch als neurogene Synkopen bezeichnet. Eine überschießende Reaktion des Vagusnervs führt dabei zu Vasodilatation, Bradykardie und Hypotonie bis hin zur kurzzeitigen Ohnmacht. Mit einer Zehnjahresprävalenz von etwa 10% sind sie gar nicht so selten.

Schleppende Rekrutierung

In die POST-2-Studie konnten trotzdem nicht so viele Patienten aufgenommen werden wie vorgesehen, und die Rekrutierung an 17 Universitätskliniken in Kanada, den USA, Kolumbien und Polen nahm insgesamt 5 Jahre in Anspruch. Von Juli 2005 bis August 2010 wurden 210 statt der geplanten 310 Teilnehmer für die Studie gewonnen. Zwischen der eigentlichen Analyse und Bekanntgabe der Daten 2011 und der nun erfolgten Publikation vergingen nochmals 5 Jahre.

Von den aufgenommenen 210 Patienten – allesamt mit mehreren vasovagalen Synkopen in der jüngsten Anamnese – erlitten aber im Laufe der einjährigen Studie weit mehr als gedacht eine erneute Synkope (50% statt 32%). Deshalb waren trotz der geringen Teilnehmerzahl genügend Ereignisse und damit statistische Power vorhanden, um eine Aussage treffen zu können.

Signifikant nur dort, wo die Dosis stimmt

Das Ergebnis der Intention-to-Treat-Analyse zum primären Endpunkt, der Zeit bis zum ersten Wiederauftreten einer vasovagalen Synkope, war indes enttäuschend: Von erneuten Synkopen betroffen waren 42 von 105 Verumpatienten vs. 54 von 105 Kontrollpatienten. Die in der primären Analyse errechnete relative Risikoreduktion um 31% war nicht signifikant (p = 0,069). 32 bzw. 26 Patienten schieden vorzeitig aus der Studie aus; sie konnten aber meist noch weiter beobachtet werden.

In nachträglichen Auswertungen fanden sich aber nun doch einige ermutigende Aspekte der Studie, die auch in die aktuelle Publikation eingingen. So scheint die Behandlung mit der „vollen“ Dosis von 0,2 mg/d Fludrocortison bedeutsam zu sein: Nach dem Herausrechnen der zweiwöchigen Titrationsphase zu Studienbeginn (mit einer zunächst niedrigeren Dosis von nur 0,1 mg/d Fludrocortison) wurde der Vorteil für Fludrocortison vs. Placebo signifikant. Ab Woche 3 betrachtet, konnte die aktive Behandlung deutlich mehr vasovagale Synkopen verhindern als das Scheinmedikament. Bei dieser Art der Berechnung war das Synkopenrisiko um 38% reduziert, dies wäre signifikant mit p = 0,029.

Die Ergebnisse aus solchen kleinen Subgruppen sind statistisch wenig belastbar. Prof. Dr. Rolf R. Diehl

Wurden dann noch alle Patienten ausgeschlossen, die auch nach 2 Wochen nicht die volle Dosis von 0,2 mg/d Fludrocortison erreichten (zum Beispiel wegen unerwünschter Wirkungen), dann war der Vorteil für die aktiv behandelte Gruppe noch deutlicher: Die Risikoreduktion betrug dann sogar 49% (p = 0,019). Damit wurde die Gruppe aber nochmals deutlich kleiner: Direkt nach der 2‑wöchigen Titrationsphase standen nur 61,3% der Patienten unter einer stabilen Dosis von 0,2 mg/d, obwohl die Therapie meist gut vertragen wurde.

„Die Ergebnisse aus solchen kleinen Subgruppen sind statistisch wenig belastbar“, stellt Diehl gegenüber Medscape klar. „Sie können allenfalls Ausgangspunkt für neue prospektive Studien sein. Es wäre nicht seriös, jungen Patienten Hoffnung auf ein Medikament zu machen, das sein primäres Studienziel in der ITT-Population nicht erfüllt hat.“

Effektiver bei Patienten mit häufigeren Synkopen und niedrigerem Blutdruck

Der Nutzen des Präparats variierte auch abhängig von der bisherigen Lebenszeithäufigkeit der Synkopen: Patienten mit den meisten vasovagalen Synkopen in der Vorgeschichte profitierten erwartungsgemäß mehr als die übrigen Patienten. In einem präspezifizierten multivariaten Modell, das auch für die Lebenszeithäufigkeit der Synkopen adjustiert war, fand sich eine signfikante Reduktion des Risikos erneuter Synkopen um relative 37% (p = 0,024).

In univariaten Analysen wurde dies nochmals unterstrichen, und es wurden weitere Subgruppen gefunden, denen die Fludrocortison-Prävention womöglich helfen könnte. Demnach hatten folgende Patientengruppen unter Fludrocortison eine signifikant reduzierte Anfallshäufigkeit:

  • Patienten mit mindestens 8 Synkopen pro Jahr (Risikoreduktion um 54%),

  • Patienten mit systolischem Blutdruck < 110 mmHg zu Studienbeginn (Risikoreduktion um 52%),

  • Patienten mit einem Body-Mass-Index ≥ 20 kg/m² (Risikoreduktion um 41%).

Zum Vergleich: Die gesamte Studienpopulation hatte in dem Lebensjahr direkt vor Studieneinschluss im Median 4 Synkopen. Der mediane systolische Blutdruck aller Studienteilnehmer lag bei 113 mmHg.

Wie groß ist der medizinische Bedarf?

Zahlreiche Medikamente, die in den unterschiedlichsten Indikationen zugelassen sind, hatten in früheren Studien ebenfalls versagt, wenn es um die Reduktion vasovagaler Synkopen ging. Dazu nennt JACC-Herausgeber Brignole eine lange Liste, angefangen von Betablockern über Disopyramid, Scopalamin, Theophyllin, Ephedrin, Etilefrin und Clonidin bis hin zu Serotonin-Wiederaufnahmehemmern. Große Hoffnungen hatte man in den Wirkstoff Midodrin gesetzt, aber auch dieser konnte bislang keine signifikante Besserung vasovagaler Synkopen erzielen.

Mit einem passiven Stehtraining von 30 Minuten täglich können die Patienten sehr viel für die Prävention der Synkopen tun. Prof. Dr. Rolf R. Diehl

Notwendig ist eine medikamentöse Dauerprophylaxe ohnehin nur bei Patienten, deren Synkopen sich nicht durch Prodromi ankündigen. Denn nur dann kommt es gelegentlich zu Stürzen und ernsteren Verletzungen. „Diese Gruppe ist wirklich sehr klein“, erläutert Diehl auf Nachfrage von Medscape: „Vermutlich weniger als 5 Prozent der Patienten mit vasovagalen Synkopen erleiden solche Ohnmachtsanfälle ohne irgendwelche warnenden Vorboten.“

Diese wenigen Patienten sollten laut Diehl aber auch nicht unbedingt mit Medikamenten, sondern eher mit einem Herzschrittmacher versorgt werden – zumal ihre vasovagalen Synkopen oftmals mit einem temporären Herzstillstand assoziiert sind.

„In den allermeisten Fällen ist das aber nicht nötig, sondern eine gute Aufklärung ist das Wichtigste für die Patienten“, so der Experte. Dazu gehört die Kenntnis der Risikosituationen: Vasovagale Synkopen werden bei dafür empfindlichen Patienten am ehesten durch langes Stehen, Schreck oder andere starke Emotionen, körperliche Anstrengung oder bestimmte viszerale Reize etwa bei der Defäkation oder Miktion ausgelöst. „Mit einem passiven Stehtraining von 30 Minuten täglich können die Patienten sehr viel für die Prävention der Synkopen tun“, so Diehl.

Kündigt sich dennoch eine Synkope an, so erkennen gut geschulte Patienten ihre Vorzeichen wie Blässe, Übelkeit oder/und Schwitzen. „Dann müssen sie schnell reagieren“, so Diehl: „Mit Hilfe physikalischer Manöver, etwa mittels Anspannung bestimmter Muskeln, lässt sich der Anfall häufig doch noch vermeiden.“ Einen besonderen Bedarf an Medikamenten zur Prävention vasovagaler Synkopen bei jungen Menschen sieht er nicht, wie er nochmals betont: „Ich bin ein absoluter Befürworter der Psychoedukation“, ist sein abschließender Rat.

REFERENZEN:

1. Brignole M: J Am Coll Cardiol. 2016;68(1):10-12

2. Sheldon R, et al: J Am Coll Cardiol. 2016;68(1):1-9

Kommentar

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