Metformin könnte einen nachhaltigen Nutzen für das Herz-Kreislauf-System haben – neue Studie läuft

Simone Reisdorf

Interessenkonflikte

29. Juni 2016

New Orleans – Seit 60 Jahren verfügbar und noch immer nicht vollständig erforscht: Metformin scheint neben der Hemmung der Glukoneogenese in der Leber noch weitere Wirkmechanismen zu bieten, die in anderen Indikationen genutzt werden können. Vorteilhafte Wirkungen gegen Herz-Kreislauf-Erkrankungen und Krebs wurden auf dem ADA-Kongress in New Orleans diskutiert; belastbare klinische Studien stehen aber noch aus [1].

Das bestätigt im Gespräch mit Medscape auch Prof. Dr. Stephan Jacob, Endokrinologe und Diabetologe in der Praxis für Prävention und Therapie, Villingen-Schwenningen, und Sprecher der Arbeitsgruppe Diabetes und Herz der Deutschen Diabetes Gesellschaft (DDG): „Auch wenn es zur Metformintherapie bisher keine einzige randomisiert-kontrolliere Studie gibt, so wie wir sie heute für die neueren Antidiabetika haben, zeigen viele Analysen aus verschiedenen Registern unterschiedlicher Länder, aber auch Studien – allen voran die UKPDS –, dass Metformin wohl vorteilhaft ist.“

UKPDS: Metformin einzige Monotherapie mit kardiovaskulärem Nutzen

Bei einem Post-hoc-Vergleich des Metformin-Arms der UKPD-Studie mit den anderen Therapien war deutlich geworden, dass die Behandlung mit dem Biguanid einen nachhaltigen Nutzen für das Herz-Kreislauf-System hat: In einer medianen Beobachtungszeit von 10,7 Jahren senkte die Metformin-Behandlung übergewichtiger UKPDS-Teilnehmer – im Vergleich zu Lebensstil­maßnahmen allein – die Herzinfarktrate signifikant um 39% und die Gesamtmortalität um 36%. Darauf wies Prof. Dr. Rury R. Holman, Oxford, Großbritannien, hin, einer der Studienleiter von UKPDS. Auch nach Beendigung der UKPD-Studie blieb der Vorteil für die mit Metformin behandelten übergewichtigen Typ-2-Diabetiker langfristig bestehen.

Den Grund dafür hat man laut Holman bis heute nicht genau ermitteln können: Zwar war der HbA1c-Wert unter Metformin nach 10 Jahren um 0,6 Prozentpunkte niedriger; das allein erklärt die Risikosenkung aber nicht. Die Basischarakteristika waren in beiden Gruppen vergleichbar, und auch die Metformindosis spielte beim kardiovaskulären Ergebnis offenbar keine Rolle.

 
Auch wenn es zur Metformintherapie bisher keine einzige randomisiert-kontrolliere Studie gibt, … zeigen viele Analysen aus verschiedenen Registern …, aber auch Studien …, dass Metformin wohl vorteilhaft ist. Prof. Dr. Stephan Jacob
 

„Der Einfluss von Metformin vs. andere Antidiabetika auf Herz und Kreislauf war allerdings in UKPDS kein präspezifiziertes Studienziel, man hat die Daten erst im Nachhinein nochmals auf diesen Zusammenhang hin angeschaut“, gibt Jacob gegenüber Medscape zu bedenken.

UKPD-Substudie mit Metformin/Sulfonylharnstoff

In einer Teilstudie der UKPDS wurden 537 Patienten (übergewichtig oder nicht), die unter Sulfonylharnstoffen Nüchternblutzuckerwerte ≥ 6 mmol/l (108 mg/dl) hatten, im Verhältnis 1:1 auf die Zugabe von Metformin vs. Weiterbehandlung mit Sulfonylharnstoffen allein randomisiert. Nach im Median weiteren 6,6 Jahren zeigte sich auch hier ein deutlicher Unterschied, allerdings zum Nachteil der Kombinationstherapie: Die Rate an diabetesbezogenen Todesfälle war unter Metformin/ Sulfonylharnstoff verdoppelt vs. Sulfonylharnstoff in Monotherapie (26 vs. 14 Todesfälle), die Gesamtmortalität war um 60% erhöht. Die Herzinfarkt- und Schlaganfallraten dagegen waren nicht bzw. kaum erhöht.

Holman vermutet, dass der Unterschied in den Sterberaten bei der geringen Patientenzahl auch ein Zufallsbefund sein könnte: Er bewertet die diabetesbedingte Mortalität in der Sulfonylharnstoff-Monotherapiegruppe dieser Substudie als ungewöhnlich niedrig (und nicht etwa die Mortalität in der kombinierten Gruppe als ungewöhnlich hoch), und er sieht keine entsprechende Tendenz beim Vergleich der gesamten UKPDS-Population. Für einen Zufallsbefund in der Substudie bei der Auswertung 1998 würden auch die Zahlen aus dem Jahre 2007 sprechen, in denen kein signifikanter Unterschied mehr vorhanden war.

„Allerdings sind auch in etlichen Registerstudien die kardiovaskulären Ereignisse unter der Kombination Metformin plus Sulfonylharnstoff erhöht“, so Jacob. Dazu zählen etwa eine Auswertung des UK Clinical Practice Research Datalink von C. Morgan und Kollegen aus 2014 sowie eine erst kürzlich publizierte Analyse des Swedish Prescribed Drug Registers und des Cause of Death and National Patient Registers von Jan Eriksson und seinen Kollegen. Hier wurde unter Therapie mit Metformin/ Sulfonylharnstoff jeweils eine deutlich höhere Gesamtmortalität gesehen als unter Metformin plus DPP-4-Inhibitor. Dabei war es wohl wenig überraschend, dass der Sulfonylharnstoff als Kombinationspartner ein verstärktes Hypoglykämierisiko mit sich brachte – auch das lässt sich aus den Daten des schwedischen Registers ablesen.

Aktuelle Daten: Die CAMERA-Studie

„Vorausgesetzt, Metformin ist kardioprotektiv, dann sollte man es womöglich nicht (nur) Typ-2-Diabetespatienten geben, sondern man könnte direkt nach dem Schutzeffekt bei Menschen mit kardiovaskulären Erkrankungen schauen“, so Holman.

 
Allerdings sind auch in etlichen Registerstudien die kardiovaskulären Ereignisse unter der Kombination Metformin plus Sulfonylharnstoff erhöht. Prof. Dr. Stephan Jacob
 

Das wurde in der CAMERA-Studie getan. 173 Nichtdiabetiker mit koronarer Herzerkrankung und erhöhtem Taillenumfang, die mit Statinen vorbehandelt waren, wurden doppelblind auf Zusatztherapie mit Metformin (zweimal täglich 850 mg) vs. Placebo randomisiert. Es ging also um kardiovaskuläre Sekundärprävention in einer weniger durch Confounder (wie Hyperglykämie) gekennzeichneten Gruppe, so Holman.

Primärer Studienendpunkt war ein Surrogatparameter: die Intima-Media-Dicke der distalen Arteria carotis. Nach 18 Monaten zeigte sich zwischen den beiden Gruppen kein signifikanter Unterschied. „Die IMT stieg erwartungsgemäß über die Zeit in beiden Gruppen an“, berichtete Holman. Beim Vergleich der Metformin- vs. der Placebogruppe gab es zwar in letzterer einen numerisch etwas größeren Anstieg, die Differenz war aber nicht signifikant.

„Das war ein mutiger Versuch herauszufinden, ob wir uns einer weniger vermischten Gruppe – ohne Diabetes, aber mit KHK – zuwenden können mit dem Ziel der Sekundärprävention und mit einem Surrogatparameter als Studienoutcome“, befand Holman.

Neuer Anlauf, diesmal größer: Die GLINT-Studie

In die GLINT-Studie sollen nun mehr als 12.000 Patienten mit erhöhtem Risiko für Typ-2-Diabetes (Hyperglykämie ohne manifesten Diabetes) und mit einem 10-Jahres-Risiko von ≥20% für kardiovaskuläre Ereignisse aufgenommen werden. Der kombinierte primäre Endpunkt beinhaltet kardiovaskulären Tod sowie nicht-tödlichen Myokardinfarkt und Schlaganfall. Neu auftretender Typ-2-Diabetes sowie Krebserkrankungen werden als sekundäre Endpunkte erfasst.

Beteiligt sind ausschließlich britische Studienzentren in Oxford, Cambridge und Leicester. Eine Machbarkeitsstudie mit den ersten 250 aufgenommenen Patienten wurde von Holman und seinen Kollegen geleitet und ist „beinahe abgeschlossen“.

 

REFERENZEN:

1. 76. Kongress der American Diabetes Association (ADA), 9. bis 14. Juni 2016, New Orleans/USA

 

Kommentar

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