Antidiabetikum Metformin: Auch zur Krebsprävention und -therapie?

Simone Reisdorf

Interessenkonflikte

28. Juni 2016

New Orleans ‒ Alt bekannt, doch immer noch für Überraschungen gut? Beim Kongress der American Diabetes Association (ADA) in New Orleans wurde u.a. die Frage diskutiert, ob das Antidiabetikum Metformin zusätzliche medizinisch nutzbare Wirkmechanismen hat [1]. So widmete sich der Onkologe Prof. Dr. Michael Pollak, Montreal, Kanada, der „faszinierenden Hypothese, dass Biguanide relevant sein könnten für neoplastische Erkrankungen“.

Mit Metformin Krebszellen aushungern?

PD Dr. Wolfgang Rathmann

PD Dr. Wolfgang Rathmann, Epidemiologe am Deutschen Diabetes-Zentrum in Düsseldorf, sieht das eher kritisch: Im Gespräch mit Medscape wies er auf die methodischen Schwächen vieler epidemiologischer Studien hin, die bei Patienten mit Diabetes einen Zusammenhang zwischen Metformin-Gabe und Krebsprävention nahegelegt hatten.

Die Idee von der therapeutischen Umwidmung der Biguanidtherapie basiert auf dem Konzept einer gestörten Energieversorgung der Tumoren unter dem Einfluss von Metformin und Co: „Sie hemmen die in den Mitochondrien ablaufende oxidative Phosphorylierung, kurz OxPhos“, so Pollak, „und die wird von vielen Tumoren dringend benötigt.“

Einige epidemiologische Studien sprechen für das Konzept. So zeigt eine Studie von Libby et al. aus dem Jahre 2009 ein erniedrigtes Risiko für Krebsmortalität unter Diabetespatienten, die mit Metformin behandelt wurden: „Etwa 60 Prozent der Krebsfälle, die man erwartet hätte, wurden nicht beobachtet“, berichtete Pollak. Auch Laborstudien mit Gewebekulturen geben Hinweise in dieser Richtung.

Allerdings gebe es auch Studien mit gegenteiligen Befunden, so etwa eine retrospektive Studie von Kowall et al., die im letzten Jahr veröffentlicht wurde. Darin wurde die Inzidenz von Krebs im allgemeinen sowie der häufigsten Krebsentitäten – Lungen-, Kolorektal-, Mamma- und Prostatakarzinom – bei Menschen mit Typ-2-Diabetes mit gerade beginnender Metformin- versus Sulfonylharnstoff- oder Insulintherapie genauer unter die Lupe genommen.

Außerdem wurden auch Patienten, die schon länger Metformin oder aber Sulfonylharnstoffe bzw. Insulin in Monotherapie anwendeten, miteinander verglichen. Rathmann gehört zu den Autoren und bekräftigt gegenüber Medscape: „Nach unseren Daten senkt Metformin bei Typ-2-Diabetespatienten das Krebsrisiko nicht.“

Zeitbezogene Verzerrungen statt Anti-Tumor-Effekt?

Die Datenlage ist also keineswegs eindeutig. Wie kommen aber die positiven Daten mancher anderer Studien zustande? Dafür hat Rathmann eine Erklärung: „In jüngster Zeit sind methodische Mängel dieser Beobachtungsstudien deutlich geworden. Dazu zählen sogenannte zeitbezogene Verzerrungen.“

So werde Metformin leitliniengerecht hauptsächlich als First-Line-Medikament verwendet, Sulfonylharnstoffe oder DPP-4-Inhibitoren, GLP-1-Rezeptoragonisten und SGLT-2 Hemmer dagegen in der Regel als Second- oder Third-Line-Verordnungen. „Damit sind Patienten und Patientinnen mit einer Sulfonylharnstofftherapie oft in einem späteren Stadium des Diabetes“, so Rathmann gegenüber Medscape. „Da Typ-2-Diabetes an sich ein Risikofaktor für Krebserkrankungen ist, könnte somit ein größeres Krebsrisiko unter Sulfonlyharnstofftherapie im Vergleich zu Metformin allein durch die längere Dauer der Erkrankung bedingt sein.“

Systematische Untersuchungen untermauern diese These. Eine Metaanalyse von Suissa und Azoulay lässt sogar darauf schließen, dass in 23 von 26 veröffentlichten Beobachtungsstudien zum Zusammenhang von Antidiabetika und Krebserkrankungen zeitbezogene Verzerrungen wahrscheinlich sind. „Die wenigen Studien, die diese Verzerrungen vermieden haben, finden kein niedrigeres Krebsrisiko bei Metformin-Nutzern“, betonte Rathmann.

Zytostatische und zytotoxische Effekte von Metformin in Tumorzellen?

Pollak wollte sich in seinem Vortrag indes „nicht auf das Für und Wider der positiven und negativen epidemiologischen Studien konzentrieren, sondern lieber auf die Frage, warum es funktionieren könnte“. Er erläuterte deshalb das Prinzip der oxidativen Phosphorylierung und seine Besonderheiten in einzelnen Organsystemen noch genauer.

 
Sie (Biguanide) hemmen die in den Mitochondrien ablaufende oxidative Phosphorylierung, kurz OxPhos, und die wird von vielen Tumoren dringend benötigt. Prof. Dr. Michael Pollak
 

In der Leber führt die OxPhos-Hemmung durch Metformin bekanntermaßen zur Inhibition der Glukoneogenese, erinnerte Pollak. „Wenn aber Epithelzellen oder eben Krebszellen der OxPhos-Hemmung ausgesetzt sind, geht es um andere Effekte des energetischen Stresses, etwa um AMPK-Aktivierung, mTOR-Inhibition und Hemmung der Proliferation.“

Während die Pharmakokinetik von Metformin in der Leber mehr oder weniger gut untersucht ist, sind hinsichtlich der Pharmakokinetik von Metformin in Tumorzellen noch viele Fragen offen. Theoretisch ist sowohl ein zytostatischer Effekt als auch – in einigen besonders sensiblen Tumorentitäten – eine zytotoxische Wirkung möglich. Die Frage ist, ob Metformin bei „antidiabetischer“ Dosierung in ausreichender Konzentration im Tumor ankommt.

Eine Studie mit Patientinnen, die an einem Endometriumkarzinom litten, macht in dieser Hinsicht Hoffnung: Vor und unter Metforminbehandlung wurden den Frauen Biopsien entnommen; diese und das Tumorresektat wurden histologisch untersucht. „Tumormarker wie Ki-67 und das mit mTOR assoziierte pS6 wurden durch Behandlung mit antidiabetischen Dosen von Metformin deutlich reduziert“, berichtete Pollak. „Und die Aktivierung von AMPK weist ebenfalls auf einen Effekt von Metformin in diesen Tumoren hin.“

Beste Bedingungen in Darm und Harnblase?

Besonders gut scheint der Mechanismus der OxPhos-Hemmung im Darm und im harnableitenden System, speziell in der Blase, zu funktionieren. Der Grund dafür ist die hohe Exposition dieser Gewebe gegenüber dem verabreichten Metformin. So wurde in einer Studie die Rezidivrate von Patienten mit Colonpolypen durch Gabe von 250 mg/Tag Metformin über ein Jahr im Vergleich zu Placebo von 57% auf 38% gesenkt.

Im Gegensatz dazu war das Gesamtüberleben von Patienten mit fortgeschrittenem Pankreaskarzinom – eine zugegebenermaßen sehr große Herausforderung – in einer doppelblinden, randomisierten, placebokontrollierten Phase-2-Studie mit versus ohne Metformin vergleichbar; die Metformin-Behandlung verlängerte das Überleben der Patienten nicht.

 
Nach unseren Daten senkt Metformin bei Typ-2-Diabetespatienten das Krebsrisiko nicht. PD Dr. Wolfgang Rathmann
 

Metformin braucht starke Partner

Um die Wirkung von Biguaniden auf Krebszellen zu steigern, müsse womöglich die Pharmakokinetik der Wirkstoffe optimiert werden, betonte Pollak. Zudem spielten neue Biguanid-Derivate, rationale Kombinationen mit anderen Medikamenten, immunologische Aspekte und die Suche nach Markern für die Sensitivität der Krebszellen eine wichtige Rolle für die von Pollak so genannte „zweite Generation klinischer Studien mit Biguaniden gegen Krebs“.

Sinnvoll erscheint beispielsweise die Kombination von Metformin mit Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKI), welche den Krebszellen den einzig möglichen Alternativweg zur Energiegewinnung – die Glykolyse – abschneiden. Als Glykolysehemmer kommen aber nicht nur TKI, sondern auch zahlreiche andere Stoffe bis hin zu Vitamin C in Frage. Derzeit läuft laut Pollak ein umfassendes onkologisches Forschungsprogramm zur Identifizierung weiterer Kandidaten.

 

REFERENZEN:

1. 76. Kongress der American Diabetes Association (ADA), 09.bis 14. Juni 2016, New Orleans/USA

 

Kommentar

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