Morbus Bechterew: Orale JAK-Inhibition mit Tofacitinib zeigt erste vielversprechende Ergebnisse

Pam Harrison

Interessenkonflikte

15. Juni 2016

London – Der orale Januskinase (JAK)-Inhibitor Tofacitinib (Xeljanz®, Pfizer) könnte eine neue Option für Patienten mit Morbus Bechterew (Spondylitis ankylosans) darstellen, wie die Ergebnisse einer neuen Phase-2-Studie zeigen.

„Dies ist die erste Studie, die die Wirksamkeit eines JAK-Inhibitors bei Patienten mit Morbus Bechterew zeigt“, sagte Prof. Dr. Desiree van der Heijde von der Klinik für Rheumatologie am Universitätsklinikum Leiden in den Niederlanden.

 
Dies ist die erste Studie, die die Wirksamkeit eines JAK-Inhibitors bei Patienten mit Morbus Bechterew zeigt. Prof. Dr. Desiree van der Heijde
 

„Im Moment erreicht nur etwa ein Viertel der Patienten mit Morbus Bechterew eine anhaltende Remission, selbst mit zielgerichteten therapeutischen Molekülen, und das ist keine sehr hohe Remissionsrate“, sagte sie gegenüber Medscape. „Es wäre gut, noch ein weiteres Medikament zur Behandlung der Krankheit zu haben.“

„Unsere Daten sind recht konsistent, speziell wenn man sich objektive Parameter für das Ansprechen anschaut“, hob sie hervor. „Wir haben keine neuen Sicherheitssignale gesehen, die über das hinausgehen, was man von anderen rheumatischen Erkrankungen kennt, deshalb glaube ich, dass die Daten vielversprechend sind.“

Die Studienergebnisse wurden beim European League Against Rheumatism (EULAR) Annual Congress 2016 in London präsentiert [1].

Tofacitinib wird eigentlich bei rheumatoider Arthritis verschrieben. Das Arzneimittel wurde aber auch schon in Phase-3-Studien für die Behandlung von Psoriasis erprobt, wie Medscape berichtete.

 
Die Dosis von 5 mg 2-mal täglich hatte eine Ansprechrate von 63%, das war fast 23% höher als bei den Placebokontrollen. Prof. Dr. Desiree van der Heijde
 

In ihrer placebokontrollierten, doppelblinden Studie untersuchten van der Heijde und ihre Kollegen das dosisabhängige Ansprechen auf Tofacitinib bei Patienten mit aktivem Morbus Bechterew; außerdem überprüften sie Sicherheit und Effektivität.

Die Patienten wurden auf 1 von 3 Tofacitinib-Dosen randomisiert: 2 mg, 5 mg oder 10 mg, jeweils 2-mal täglich. Oder sie erhielten über die Behandlungsdauer von 12 Wochen ein Placebo. Danach wurden die Patienten nach 4 Wochen nachbeobachtet. Die Analyse umfasste 52 Patienten in den Tofacitinib-Gruppen und 51 Patienten in der Placebogruppe.

Zu Studienbeginn und nach 12 Wochen Behandlung wurden die Patienten per MRT untersucht. Die Teilnehmer waren zu Studienbeginn im Schnitt seit 6,3 Jahren an Morbus Bechterew erkrankt und ihr durchschnittlicher, die Krankheitsaktivität beschreibende Bath Anklyosing Spondylitis Disease Activity Score (BASDAI)-Score betrug 6,7 (0 = günstigster Wert, 10 = schlimmster Wert).  „Wie erwartet waren mehr als 85% der Patienten HLA-B27-positiv“, berichtete van der Heijde.

HLA-B27 ist eine genetisch determinierte Variante des Humanen Leukozyten-Antigens (HLA) am Genort B. Menschen mit HLA-B27 erkranken häufiger an bestimmten rheumatischen Erkrankungen oder Autoimmunerkrankungen, u.a. auch Morbus Bechterew, als Menschen ohne HLA-B27.

 
In Woche zwölf zeigten alle klinischen Verlaufsparameter ein eindeutiges dosisabhängiges Ansprechen. Prof. Dr. Desiree van der Heijde
 

Ein beträchtlicher Teil der Patienten nahm zu Studienbeginn krankheitsmodifizierende Antirheumatika (DMARDs) ein. Als primären Endpunkt für die Wirksamkeit wählten die Forscher eine Verbesserung des ASAS-Index um mindestens 20% in Woche 12 (ASAS20).

„Die Dosis von 5 mg 2-mal täglich hatte eine Ansprechrate von 63%, das war fast 23% höher als die Ansprechrate bei den Placebokontrollen“, berichte van der Heijde. Die Dosis von 10 mg 2-mal täglich „hatte ebenfalls eine hohe Ansprechrate“.

Genau genommen war die ASAS20-Ansprechrate in der 2 mg-Gruppe 15,8% höher als in der Placebogruppe, in der 5 mg-Gruppe war sie 22,9% höher und in der 10 mg-Gruppe 27,3% höher.

Tabelle: Ansprechraten nach 16 Wochen

Kriterien Tofacitinib 2 mg Tofacitinib 5 mg Tofacitinib 10 mg Placebo
ASAS20 56,0% 63,0% 67,4% 40,1%
BASDAI50 46,2% 42,3% 42,3% 23,5%


„In Woche zwölf zeigten alle klinischen Verlaufsparameter ein eindeutiges dosisabhängiges Ansprechen“, sagte van der Heijde.

Auch die per MRT ermittelten Spondyloarthritis Research Consortium of Canada (SPARCC)-Scores verbesserten sich unter Tofacitinib von Studienbeginn bis Woche 12, speziell in den 5 mg- und 10 mg-Gruppen. In der 2 mg-Gruppe war die Veränderung minimal. In der Placebogruppe veränderten sich die SPARCC-Scores im Verlauf der Studie praktisch gar nicht.

Zwischen der 5 mg-Gruppe und der 10 mg-Gruppe unterschieden sich die Verbesserungen der SPARCC-Scores für Iliosakralgelenk und Wirbelsäulen nur minimal. Auch der Unterschied in der klinischen Wirksamkeit war sehr gering, erklärte van der Heijde.

Das Sicherheitsprofil unterschied sich nicht zwischen den Tofacitinib-Gruppen und der Placebogruppe.

Zwar wurden einige dosisabhängige Veränderungen bei Laborparametern in den Tofacitinib-Gruppen beobachtet, doch die Level kehrten bis zum Ende der Studie wieder auf die Ausgangswerte zurück. Nur sehr wenige Patienten in den Tofacitinib-Gruppen brachen die Behandlung ab.

„Wir haben jetzt positive Daten zu zumindest einem JAK-Inhibitor bei dieser Erkrankung”, sagte van der Heijde. „Neue Medikamente für die Behandlung der meisten rheumatischen Erkrankungen werden immer gebraucht“, betonte Prof. Dr. Jürgen Braun, Ärztlicher Direktor des Rheumazentrums Ruhrgebiet in Herne.

 
Wir sehen den Effekt von Tofacitinib in der Analyse des primären Endpunktes, in den beobachteten Daten und in den MRT-Daten. Prof. Dr. Denis Poddubnyy
 

Hemmung von Interleukin-17A

Im gleichen EULAR-Symposium präsentierte Braun die ersten Ergebnisse aus der MEASURE 1-Studie, die die Langzeitwirkungen einer Interleukin-17A-Inhibition mit Secukinumab bei Patienten mit Morbus Bechterew untersucht.

Secukinumab wurde in der Studie in einer von 2 Dosen gegeben – 75 mg oder 150 mg –, aber die Röntgenuntersuchungen ergaben kaum Unterschiede zwischen den beiden Gruppen, weshalb die Forscher die Daten zusammenführten.

„Die durchschnittliche Veränderung des modifizierten Stoke Ankylosing Spondylitis Spine Score in Woche 104 lag in der Gesamtgruppe bei nur 0,30, auch wenn die röntgenologischen Veränderungen bei Männern, Patienten mit Syndesmophyten zu Studienbeginn und Patienten mit erhöhtem C-reaktivem Protein ausgeprägter waren“, berichtete Braun.

 
Das deutet darauf hin, dass die JAK-Blockade bei Morbus Bechterew mindestens ebenso wirksam sein könnte wie die zugelassenen Biologika, auch TNF-alpha- und Interleukin-17-Blocker. Prof. Dr. Denis Poddubnyy
 

Angesichts dessen, dass „bei etwa 80% der Patienten, die Secukinumab über 104 Wochen erhalten haben, keine röntgenologische Progression beobachtet wurde, sprechen die Daten dafür, dass die strukturelle Progression unter Secukinumab verringert ist, auch wenn dies noch bestätigt werden muss“, ergänzte er.

„Aus meinem Blickwinkel rechtfertigen diese Daten die weitere Erforschung von JAK-Inhibitoren bei Morbus Bechterew in größeren Phase-3-Studien“, sagte Prof. Dr. Denis Poddubnyy, der an der Charité - Universitätsmedizin Berlin, Campus Benjamin Franklin, die Rheumatologie leitet. „Wir sehen den Effekt von Tofacitinib in der Analyse des primären Endpunktes, in den beobachteten Daten und in den MRT-Daten“, schrieb er in einer E-Mail an Medscape.

„Das ist ein starkes Signal und es deutet darauf hin, dass die JAK-Blockade bei Morbus Bechterew mindestens ebenso wirksam sein könnte wie die derzeit zugelassenen Biologika, auch TNF-alpha- und Interleukin-17-Blocker“, ergänzte er.


Dieser Artikel wurde von Nadine Eckert aus www.medscape.com übersetzt und adaptiert.

 

REFERENZEN:

1. European League Against Rheumatism (EULAR) Annual Congress 2016, 8. bis 11. Juni, London

 

Kommentar

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