EMA und BfArM wollen die Zulassung für Medikamente beschleunigen – Ärzte und GKV fürchten um die Patientensicherheit

Susanne Rytina

Interessenkonflikte

23. Mai 2016

Seit einigen Jahren schwelt die Kontroverse, ob die Zulassung von Medikamenten schrittweise in einem „adaptiven Prozess“ beschleunigt werden soll. Das würde z. B. bedeuten, dass Medikamente erst für kleine und sehr spezifische Patientengruppen getestet und zugelassen werden, und die Zulassung erst danach – wenn der Hersteller weitere Daten nachgelegt hat – auf größere Patientengruppen ausgedehnt wird.

In letzter Zeit wird allerdings der Protest gegen die von der EMA geplante adaptive Arzneimittelzulassung zunehmend lauter: Verschiedene Teile der Ärzteschaft haben sich in der Öffentlichkeit kritisch geäußert, etwa die Ärzte-Initiative MEZIS, das Arznei-Telegramm, das Deutsche Netzwerk Evidenzbasierte Medizin (DNEbM), verschiedene europäische NGOs aus dem Gesundheitssektor – unter anderem das Nordic Cochrane Center – sowie Vertreter des GKV-Spitzenverbandes [1]. Sie wenden sich gegen das adaptive Zulassungsverfahren als „scheibchenweises Nachreichen“ von wissenschaftlichen Belegen und sehen darin vor allem ökonomische Vorteile für die pharmazeutische Industrie auf Kosten der Patientensicherheit, wie es etwa die Ärztliche Geschäftsführerin von MEZIS, Dr. Christiane Fischer, im Gespräch mit Medscape formuliert.

Prof. Dr. Karl Broich

BfArM für adaptive Zulassung in ausgewählten Fällen

Der Präsident des Bundesinstitutes für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM), Prof. Dr. Karl Broich, spricht sich dagegen in ausgewählten Fällen und bei einem überschaubaren Patientenkreis für die adaptive Zulassung aus. Auf Anfrage von Medscape erklärt er, dass momentan bei der EMA ein Pilotprojekt laufe, in dem für 11 Substanzen eine solche „Adaptive-Pathway-Zulassung“ getestet werde. „Das BfArM als größte Zulassungsbehörde in Europa sieht sich bei der Betreuung dieser Pilotprojekte in einer Führungsrolle innerhalb der EMA“, betont er.

Doch was genau steckt hinter diesen „adaptiven Pfaden“ bzw. der adaptiven Zulassung? Die Kritiker des Konzepts bemängeln hier vor allem „schwammige Definitionen“, so etwa das MEZIS-Mitglied Fabian Schubach. „Einerseits wird betont, dass es nur für ganz bestimmte Fälle gedacht ist, in denen hoher medizinischer Bedarf herrscht. Andererseits wird ganz allgemein von einem Zulassungsverfahren der Zukunft gesprochen“, sagt Schubach.

Die EMA bezieht sich in ihrer Argumentation für die Einführung der adaptiven Arzneimittelzulassung auf 2 Positionspapiere, die vom österreichischen EMA-Senior Medical Officer Prof. Hans-Georg Eichler als Erstautor sowie 35 weiteren Autoren erstellt wurden; einige der Autoren sind Angestellte der großen Player der pharmazeutischen Industrie wie Novartis, AstraZeneca, Bristol-Myers Squibb, Johnson & Johnson und Pfizer. 2012 erschien die erste Publikation zum „Adaptive Licencing“ und 2015 die zweite zu „Adaptive Pathways“.

Drei Prinzipien des adaptiven Pathway

Auf der Homepage der EMA heißt es: „Der adaptive Pathway ist Teil der Bemühungen der EMA, Patienten schnellen Zugang zu neuen Medikamenten zu ermöglichen … [und dies] innerhalb des bestehenden rechtlichen Rahmens der EU.“

Das Konzept der adaptiven Zulassung basiert auf 3 Prinzipien:

1. die iterative Entwicklung, das bedeutet entweder
- eine schrittweise Zulassung, beginnend mit einer begrenzten Patientenpopulation, die auf eine größere Population ausgeweitet werden kann
oder
- die Bestätigung eines ausgewogenen Risiko-Nutzen-Verhältnisses eines Produktes nach  einer bedingten Zulassung, die auf frühen Daten mit Surrogatmarkern basiert, die als Prädiktoren für die wichtigen klinischen Outcomes untersucht wurden.

2. das Sammeln von Evidenz über Versorgungsdaten („real life use“), um die Daten aus den klinischen Studien zu ergänzen.

3. die frühe Einbindung von Patienten und Bewertungsgremien in die Diskussion über die Entwicklung eines Arzneimittels.


Rein rechtlich soll sich das Konzept der adaptiven Arzneimittelzulassung auf regulatorische Prozesse stützen, die im bisherigen regulatorischen Rahmen der EU bereits existieren, etwa

  • wissenschaftliche Empfehlungen

  • Härtefallregelungen („compassionate use“)

  • bedingte Zulassungen für Medikamente gegen lebensbedrohliche Erkrankungen

  • Patientenregister und andere Instrumente der Pharmakovigilanz, die für jedes Medikament die Sammlung von Real-Life-Daten und die Entwicklung von Risiko-Management-Plänen erlauben

Doch für welche Arzneimittel soll das Zulassungsverfahren flexibilisiert werden? In erster Linie soll das adaptive Verfahren laut EMA bei Medikamenten zum Einsatz kommen, für die ein „hoher medizinischer Bedarf“ besteht. Bei diesen Produkten sei es oft schwierig, Daten auf traditionellem Weg zu sammeln. Und in großen klinischen Studien würden Patienten dem Arzneimittel ausgesetzt, die kaum davon profitieren.

 
Einerseits wird betont, dass es nur für ganz bestimmte Fälle gedacht ist … Andererseits wird ganz allgemein von einem Zulassungsverfahren der Zukunft gesprochen. Fabian Schubach
 

Die richtigen Patientengruppen identifizieren

Dies sieht auch BfArM-Präsident Broich so: „Heute bewähren sich viele Wirkstoffe in der Entwicklung nicht, weil sie nicht allen Patienten helfen.“ Zum einen seien die Patienten unterschiedlich, zum anderen hätten scheinbar identische Krankheiten oft verschiedene Ursachen und Verläufe. Statistisch werde dann mitunter kein signifikanter Nutzen festgestellt und die Entwicklung des Arzneimittels gestoppt.

„Wir haben aber die Erfahrung gemacht, dass manche dieser Medikamente ganz bestimmten Patientengruppen trotzdem helfen können, obwohl sie nicht für die breite Anwendung geeignet sind“, berichtet Broich. Wenn diese Patienten zuvor identifiziert werden könnten, z. B. durch einen Gentest oder durch den Nachweis eines bestimmten Moleküls im Blut, könnte die Wirksamkeit eines Medikamentes in einer Studie nachgewiesen werden und es könnte den Patienten zur Verfügung gestellt werden, anstatt es wie bisher auszumustern, erklärt er.

Konkret würden im EMA-Pilotprojekt derzeit auch onkologische Medikamente getestet, so Broich. „In diesem Bereich lassen sich bestimmte Krebstypen bereits durch Biomarker unterscheiden, so dass man die Patientengruppen genau definieren kann. Wir haben auch neue Medikamente für seltene Erkrankungen ins Programm aufgenommen, bei denen die Patientenpopulation ohnehin sehr klein ist“, erläutert er.

 
Mit dem Verzicht auf den konfirmatorischen Nachweis des Patientennutzens in RCTs … setzt [die EMA] den Patienten- und Verbraucherschutz aufs Spiel. Deutsches Netzwerk Evidenzbasierte Medizin
 

Vorteile für kleine Unternehmen und die akademische Medizin

Das BfArM setzt sich laut Broich für ein adaptives Verfahren in solchen besonderen Fällen ein, da die Ideen für neue Wirkstoffe oft von kleinen Biotechfirmen oder direkt aus der akademischen Medizin kämen, und nicht unbedingt von großen Pharmafirmen, die das Geld für große, teure Studien hätten. Mit der EMA wolle das BfArM solche kleinen Unternehmen oder Forschungszentren unterstützen und dahingehend beraten, wie sie ihre Studien erfolgreicher gestalten.

„Wir machen die Erfahrung, dass Firmen oft erst in der Phase 2 oder 3 feststellen, dass sie die Studien falsch aufgesetzt haben“, so Broich. Dies führe nicht nur dazu, dass möglicherweise wirksame Medikamente verloren gingen, sondern es würden auch Patienten mit einem Wirkstoff behandelt, der ihnen aufgrund ihrer Krankheitsform oder ihrer genetischen Konstitution nichts nützen könne. „Wir schützen also einerseits Patienten, zum anderen helfen wir, Wirksamkeitsnachweise für eine bestimmte, gut definierte Patientengruppe zu gestalten“, sagt Broich.

Kritik: Pharmazeutische Industrie profitiert auf Kosten der Patienten

Die Kritiker der adaptiven Zulassung wehren sich aber dagegen, gültige wissenschaftliche Standards – etwa den Goldstandard in Form von randomisiert-kontrollierten Studien (RCTs) mit ausreichend großen Patientenzahlen – zu „flexibilisieren“. Den Profit streiche dabei nur die pharmazeutische Industrie ein, da kleinere Studien, die kürzer dauern auch erheblich günstiger seien.

In einer Stellungnahme lehnt das DNEbM die von der EMA geplanten Neuerungen im Zulassungsprozess ab: „Im Vergleich zur aktuellen Zulassungspraxis würden Arzneimittel zu einem deutlich früheren Zeitpunkt und mit weniger validen Daten aus klinischen Studien zur routinemäßigen Anwendung am Menschen freigegeben.“ Damit steige die Unsicherheit über Nutzen und Schaden der neuen Arzneimittel und die Patientensicherheit sinke.

Das DNEbM bemängelt außerdem, dass Surrogat-Endpunkte in die Nutzeneinschätzung einbezogen werden sollen, obwohl nur patientenrelevante Endpunkte wie Mortalität, Morbidität, Lebensqualität und Verträglichkeit valide Erkenntnisse lieferten. Doch hierfür würden die geplanten kürzeren Studien keine ausreichende Laufzeit aufweisen.

„Mit dem Verzicht auf den konfirmatorischen Nachweis des Patientennutzens in RCTs geht die EMA hinter den bereits erreichten Stand der Wissenschaft zurück und setzt den Patienten- und Verbraucherschutz aufs Spiel“, warnt das DNEbM.

GKV-Spitzenverband: Nutzen für Patienten nicht genug abgesichert

Aus Sicht der gesetzlichen Krankenkassen hat eine solide Wirksamkeits- und Risikoprüfung vor Zulassung von neuen Arzneimitteln „oberste Priorität“, so schreiben Dr. Annette Zentner und Dr. Antje Haas, beide von der Abteilung Arznei- und Heilmittel beim GKV-Spitzenverband in Berlin, in der Fachzeitschrift G&S Gesundheits- und Sozialpolitik. „Das „Adaptive Pathway“-Konzept nützt sicherlich den Interessen der Industrie, der Nutzen für die Patientinnen und Patienten und für die Gesundheitsversorgung erscheint nicht genug abgesichert und ist daher fraglich“, so ihr Resümee.

 
Das ,Adaptive Pathway‘-Konzept nützt sicherlich den Interessen der Industrie, der Nutzen für die Patienten … erscheint … fraglich. Annette Zentner und Dr. Antje Haas
 

Statt RCTs – Phase-3-Studien – zum Nachweis eines positiven Nutzen-Risiko-Verhältnisses zu fordern, erfolge die Zulassung mittels geringerer Anforderungen an die Evidenz, etwa auf Basis einarmiger Phase-2-Studien ohne Vergleichsgruppen. Für Deutschland bedeute dies, dass das Arzneimittel schon früher durch das Gesundheitssystem finanziert werden müsse. Das Behandlungsrisiko gehe dabei auf die Patienten bzw. die Ärzteschaft über und die Finanzierungsverantwortung auf das Gesundheitssystem, also die Kostenträger, bemängeln die GKV-Vertreterinnen.

Es sei damit zu rechnen, dass die Zahl der Medikamente für Nischenindikationen, die basierend auf unvollständigen Daten zeitlich vorverlagert zugelassen werden, deutlich zunehmen wird. Zentner und Haas befürchten, dass sich die Industrie – statt eine Vollzulassung für Krankheiten mit großen Patientenpopulationen wie Diabetes mellitus und COPD anzustreben – auf beschleunigte Zulassungen von meist hochpreisigen Arzneimitteln für kleine Populationen in Indikationsnischen fokussieren werde.

Medizinische Versorgungslücken („unmet medical need“) könnten konstruiert werden, sie seien kaum anhand rein wissenschaftlicher Kriterien abgrenzbar und könnten leicht als ethisches Argument angeführt werden, um ein erhöhtes Risiko in der Behandlung zu rechtfertigen.

Auch die Haftungsfrage sei völlig offen, bemängeln die Kritiker des neuen Zulassungsverfahrens. Eichler und seine Mitautoren ziehen in ihren Positionspapieren in Erwägung, dass im Zuge des Erkenntnisgewinns nicht der pharmazeutische Unternehmer für auftretende Schäden haften soll. Es sei zu befürchten, dass die Haftung für eventuell auftretende Schädigungen stattdessen der Solidargemeinschaft aufgebürdet werde, so Zentner und Haas.

Aus Sicht des GKV-Spitzenverbandes müssen beschleunigte Zulassungen deshalb auf begründete Ausnahmen mit echten medizinischen Versorgungslücken beschränkt bleiben. Die Wahrung der Unabhängigkeit von industrieller Einflussnahme bei EMA, G-BA und IQWiG müsse oberstes Gebot bleiben.

BfArM: „Wir wollen die Versorgung der Patienten verbessern“

BfArM-Präsident Broich wendet sich gegen den Vorwurf, dass die beschleunigte Zulassung auf Kosten von Sicherheit, Nutzen und Verträglichkeit geschehe. „Wir senken keine Standards ab, sondern wir wollen die Versorgung der Patienten gezielt verbessern. Das bedeutet, dass auf Basis belastbarer wissenschaftlicher Daten zunächst kleine und sehr spezifische Patientengruppen von einer neuen Therapie profitieren.“

Zeigten weitere Daten später auch einen Nutzen für andere, größere Patientengruppen, könnten auch diese davon profitieren. „Mit dem Adaptive Pathway wollen wir in den Anwendungsgebieten Verbesserungen erreichen, in denen es bislang zu wenig oder gar keine Behandlungsmöglichkeiten gibt“, so Broich. Eine Zulassung werde nur zeitlich befristet erteilt und unter der Auflage, Daten nachzuliefern. „Kommen diese Daten nicht oder sind nicht so, dass sie die Zulassung weiter unterstützen, dann erlischt die Zulassung“, betont er.

 
Wir senken keine Standards ab, sondern wir wollen die Versorgung der Patienten gezielt verbessern. Prof. Dr. Karl Broich
 

Aus ökonomischer Sicht sei eine erste, kleine Patientengruppe für Pharmaunternehmen noch nicht ausreichend. „Wenn sie aber weiter permanent Daten liefern müssen, bis eine auch wirtschaftlich interessante Populationsgröße erreicht wird, stehen sie möglicherweise schon im Wettbewerb mit kostengünstigeren Nachahmerprodukten, weil rechtliche Schutzfristen bereits abgelaufen sind. Das führt dazu, dass das Geld für die Entwicklung neuer Wirkstoffe fehlt“, so Broich.

Man wolle deshalb schon früh die Akteure mit einbeziehen, die in die Kostenerstattung involviert seien, wie den G-BA oder das IQWiG. „Deren Sorge ist es, dass ein Medikament per Adaptive Pathway erst für eine handverlesene Population zugelassen und ein hoher Preis festgelegt wird – und danach die Zulassung samt hohem Preis auf eine größere Patientenpopulation ausgeweitet wird“, so Broich. Man wolle sowohl den Firmen als auch dem G-BA klar machen, dass im Rahmen dieses Verfahrens eine Erweiterung der Zulassung auch neue Daten erfordere, die dann auch zu neuen Nutzenbewertungen und eher günstigen Preisen führen, so der BfArM-Präsident.

 

REFERENZEN:

1. Ärzteinitiative MEZIS: Pressemitteilung „Europäische Arzneimittelbehörde will Arzneimittelsicherheit aufweichen“, 11. Mai 2016

 

Kommentar

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