Neue Therapieoption bei fortgeschrittenen Merkelzell-Karzinomen: PD1-Blockade erweist sich als vielversprechend

Dr. Susanne Heinzl

Interessenkonflikte

17. Mai 2016

US-Forscher berichten im New England Journal of Medicine von einer neuen Therapieoption für das Merkelzell-Karzinom, für das es bisher keine speziell zugelassene Therapie gibt: Bei 25 Patienten mit fortgeschrittenem Merkelzell-Karzinom – mit Nachweis von Merkelzell-Polyoma-Viren oder virusnegativ – konnte mit dem PD1-Inhibitor Pembrolizumab als Erstlinienbehandlung eine objektive Ansprechrate von 56% erzielt werden. 4 Patienten sprachen vollständig an, so das Ergebnis einer einarmigen Phase-2-Studie [1].

„Obwohl längere Untersuchungen an größeren Patientengruppen erforderlich sind, sind diese frühen Befunde im Vergleich zur Standard-Chemotherapie günstig. Für diese haben retrospektive Studien ein progressionsfreies Überleben von etwa 3 Monaten mit Entwicklung einer Progression bei 90% der Patienten nach 10 Monaten gezeigt“, berichten die Autoren um Prof. Dr. Suzanne Topalian, Johns Hopkins Sidney Kimmel Comprehensive Cancer Center, Baltimore, USA.

Seltener, aber aggressiver Hauttumor

Das Merkelzell-Karzinom ist eine seltene, aber häufig aggressive Krebserkrankung der Haut. Lange Zeit wurde vermutet, dass es sich um eine immunogene Krebserkrankung handelt, weil sie häufiger bei immunsupprimierten Personen auftritt und dabei auch mit einer besonders schlechten Prognose assoziiert ist. 2 wichtige ursächliche Faktoren sind UV-Licht und das Merkelzell-Polyoma-Virus. Das Virus kann bei etwa 80% der Patienten nachgewiesen werden. Virus-assoziierte Karzinome produzieren dann häufig T-Antigen-spezifische T-Zellen und Antikörper, die die Krankheitsprogression verstärken. Sie mutieren nur sehr wenig, während UV-induzierte, virusnegative Merkelzell-Karzinome eine hohe Mutationsrate aufweisen.

Zur Therapie von Merkelzell-Karzinomen werden initial Platinderivate plus Etoposid eingesetzt, auf die mehr als die Hälfte der Patienten ansprechen. Das Ansprechen hält aber in der Regel nicht lange an. Bei mehr als 50% der Patienten kommt es innerhalb von 3 Monaten und bei mehr als 90% nach 10 Monaten zur Progression.

 
Obwohl längere Untersuchungen an größeren Patientengruppen erforderlich sind, sind diese frühen Befunde im Vergleich zur Standard-Chemotherapie günstig. Prof. Suzanne Topalian
 

Etwa 50% der Merkelzell-Karzinome exprimieren PD1 (Programmed cell death protein 1) auf tumorinfiltrierenden Lymphozyten und PD-L1 (Programmed death-ligand 1) auf Tumorzellen oder infiltrierenden Makrophagen, was auf eine endogene tumorreaktive Immunreaktion hinweist. „Virale Antigene sind Fremdstoffe im Körper und damit potenzielle starke Immunstimulanzien. Viele Virus-assoziierte Tumore sind durch robuste Immuninfiltrate und PD-L1-Expression gekennzeichnet“, so die Autoren.

Pembrolizumab als Erstlinientherapie

Die Arbeitsgruppe um Topalian untersuchte Wirksamkeit und Verträglichkeit des PD1-Inhibitors Pembrolizumab bei Patienten mit nicht resezierbarem oder metastasiertem Merkelzell-Karzinom, die bisher keine systemische Behandlung erhalten hatten. Sie erhielten Pembrolizumab 2 mg/kg Körpergewicht alle 3 Wochen bis zum kompletten Ansprechen, bis zur dosislimitierenden Toxizität oder bis zur Progression der Erkrankung. Die Patienten wurden maximal 2 Jahre behandelt. Primärer Endpunkt war die objektive Ansprechrate nach RECIST-Kriterien.

In die Auswertung kamen alle Patienten (n = 26), die mindestens 1 Dosis Pembrolizumab erhalten hatten. Bei 25 Patienten war mindestens ein Scan nach Therapiebeginn durchgeführt worden. Ein objektives Ansprechen zeigten 56% (14/25) Patienten), wobei 4 Patienten komplett und 10 Patient partiell ansprachen. Eine stabile Erkrankung erreichte 1 Patient, bei 9 Patienten (36%) schritt die Erkrankung fort. Unter den viruspositiven Patienten sprachen 62% (10/16), bei den virusnegativen 44% (4/9) auf die Behandlung an.

Das Nebenwirkungsprofil von Pembrolizumab entsprach dem Profil aus anderen Studien: Bei je 1 Patienten kam es zu einer Grad-4-Myokarditis nach der ersten Dosis bzw. einer Transaminasenerhöhung vom Grad 4 nach 2 Gaben, die sich nach Absetzen der Behandlung unter Glucocorticoid-Gabe besserten.

 

REFERENZEN:

1. Nghiem PT, et al. N Engl J Med (online) 2016 DOI: 10.1056/NEJMoa1603702

2. Therasse p, et al. JNCI 1999; 92 (3):205-216

Kommentar

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