Pembrolizumab bei fortgeschrittenem schwarzem Hautkrebs: KEYNOTE-001 belegt längeres Überleben und bessere Lebensqualität

Dr. Susanne Heinzl

Interessenkonflikte

9. Mai 2016

Der PD1-Inhibitor Pembrolizumab führte bei Patienten mit fortgeschrittenem Melanom zu einer objektiven Ansprechrate von 33%, einem progressionsfreien Überleben nach 12 Monaten von 35% und einem medianen Gesamtüberleben von 23 Monaten. Dies ergaben die gepoolten Daten von 655 Patienten, die in der Phase-1-Studie KEYNOTE001 behandelt worden waren. Sie wurden von Prof. Dr. Antoni Ribas, Abteilung für Hämatologie und Onkologie, University of California in Los Angeles, und Kollegen im JAMA publiziert [1].

Die Daten von 135 Patienten im nicht randomisierten Teil und von 173 Patienten im randomisierten Teil der KEYNOTE001-Studie waren bereits von 2013 und von 2014 publiziert worden. Sie hatten zur beschleunigten Zulassung von Pembrolizumab durch die US-amerikanische FDA im September 2014 geführt. Darüber hinaus hatte Ribas Ergebnisse weiterer Patientengruppen u.a. beim ASCO-Kongress 2014 vorgestellt (wie Medscape berichtete).

„Zusammen mit dem günstigen Toxizitätsprofil einer PD1-Blockade stellen die Wirksamkeitsdaten den Nutzen dieses Therapieansatzes für die zwei wichtigen Ziele in der Behandlung von Patienten mit metastasiertem Melanom heraus, nämlich die Überlebensverlängerung und die Verbesserung der Lebensqualität“, so die Meinung von Dr. Shailender Bhatia und Prof. Dr. John A. Thompson, University of Washington, Seattle, im begleitenden Editorial [2].

Eine der bislang größten Phase-1-Studien weltweit

Die KEYNOTE-001-Studie ist eine der bislang größten Phase-1-Studien, die weltweit durchgeführt worden sind. In dieser offenen internationalen Studie wurden Sicherheit und Wirksamkeit von Pembrolizumab bei verschiedenen Patientengruppen mit fortgeschrittenen soliden Tumoren, nichtkleinzelligem Lungenkarzinom oder Melanom untersucht.

Ribas und seine Kollegen publizierten nun die gepoolten Daten aller 655 Patienten in der KEYNOTE-001-Studie, die an einem Melanom erkrankt waren:

  • 135 mit Ipilimumab-naive (n = 97) oder vorbehandelte (n = 48) Patienten wurden in 5 Kohorten nicht randomisiert mit Pembrolizumab 2 mg/kg alle 3 Wochen, Pembrolizumab 10 mg/kg alle 2 Wochen oder Pembrolizumab 10 mg/kg alle 3 Wochen behandelt

  • 520 Patienten wurden in 3 randomisierten Kohorten behandelt:

    • Ipilimumab-naive Patienten (n = 103) erhielten Pembrolizumab 2 oder 10 mg/kg alle 3 Wochen

    • Ipilimumab-vorbehandelte Patienten (n = 173) erhielten Pembrolizumab 2 oder 10 mg/kg alle 3 Wochen

    • Ipilimumab-naive und -vorbehandelte Patienten (n = 244) erhielten Pembrolizumab 10 mg/kg alle 2 oder alle 3 Wochen.

Rund ein Drittel der Patienten sprechen an

Die mediane Nachbeobachtungszeit für die Beurteilung der Antitumor-Wirkung betrug 21 Monate (14-35 Monate). 581 Patienten mit messbarer Erkrankung wurden ausgewertet. Objektiv sprachen 194 von 581 Patienten (33%) auf Pembrolizumab an. Bei behandlungsnaiven Patienten lag die Ansprechrate bei 45%. 74% der Patienten sprachen bis zum Zeitpunkt der Analyse auf die Therapie an, 44% mindestens 1 Jahr, 79% mindestens 6 Monate.

Progressionsfrei lebten nach einem Jahr 35% der Patienten in der Gesamtgruppe und 52% der nicht vorbehandelten Patienten. In der Gesamtgruppe überlebten die Patienten 23 Monate mit einer 12-Monats-Überlebensrate von 66% und einer 24-Monats-Überlebensrate von 49%. Patienten der Therapie-naiven Gruppe überlebten im Median 31 Monate, nach 12 Monaten lebten noch 73%, nach 24 Monaten 60%. Mit den verschiedenen Dosierungen von Pembrolizumab ergaben sich keine Unterschiede in der Wirkung.

 
Auch wenn die meisten Patienten nicht das Idealziel einer anhaltenden kompletten Remission … erreichen, bieten die Immuncheckpoint-blockierenden Substanzen neue Hoffnung für die Patienten … Dr. Shailender Bhatia und Prof. Dr. John A. Thompson
 

Bei 92/655 Patienten (14%) kam es zu mindestens einer Nebenwirkung vom Grad 3 oder 4. 4% der Patienten brachen die Therapie mit Pembrolizumab wegen unerwünschter Wirkungen ab.

Daten zeigen Grenzen der Therapie auf

Bhatia und Thompson sind der Meinung, dass diese Ergebnisse der KEYNOTE-1-Studie auch die großen noch bestehenden Herausforderungen der Behandlung mit Immuntherapeutika belegen würden. So fehlten bis heute Biomarker, mit denen Patienten identifiziert werden könnten, die von einer PD1-Blockade profitieren oder– noch wichtiger – nicht profitieren könnten. Trotz des klinischen Nutzens zeigten die Daten die Grenzen der Anti-PD1-Monotherapie. Das progressionsfreie Überleben nach einem Jahr von 35% der Patienten weise darauf hin, dass das Immunsystem bei 2 Drittel der Patienten innerhalb der ersten 12 Monate versagt habe. Dies spiegle die sehr komplexen immunologischen Wechselwirkungen zwischen Tumor und körpereigenem Immunsystem wider.

Die optimale Dosierung von Pembrolizumab sei nach wie vor unklar. Möglicherweise sei eine kontinuierliche Gabe einer niedrigeren Dosis sinnvoll. Offen sei auch, ob die Therapie bei Patienten mit gutem Ansprechen beendet werden und bei erneuter Progression eventuell wieder aufgenommen werden könne. Unklar sei ferner, ob sich die Verträglichkeit durch eine Verringerung der Dosisintensität verbessern lasse. Die Frage der Dosisminimierung sei auch im Hinblick auf die Kosten von Bedeutung.

Ihr Fazit: „Auch wenn die meisten Patienten nicht das Idealziel einer anhaltenden kompletten Remission mit den derzeitigen Regimen erreichen, bieten die Immuncheckpoint-blockierenden Substanzen neue Hoffnung für die Patienten und eine solide Basis für weitere Forschungen … Dies ist erst der Beginn.“

 

REFERENZEN:

1. Ribas A, et al: JAMA 2016;315:1600-9

2. Bhatia S, et al: JAMA 2016;315:1573-75

 

Kommentar

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