Magenkarzinom endlich zielgerichtet therapieren: Die Tests sind vorhanden, an der Umsetzung hapert es aber noch

Simone Reisdorf

Interessenkonflikte

27. April 2016

Mannheim – „Krebserkrankungen werden immer stärker molekular charakterisiert – das gilt auch für das Magenkarzinom“, sagte Prof. Dr. Florian Lordick vom Universitären Krebszentrum Leipzig beim Internistenkongress in Mannheim [1]. Dies ermöglicht auch beim Magenkrebs die Anwendung zielgerichteter Therapien. Beispiele sind das in der Erstlinientherapie bei HER2/neu-positivem Magenkrebs im Stadium IV eingesetzte Trastuzumab und der VEGF-Rezeptor-2-Antagonist Ramucirumab, der in der Zweitlinientherapie Anwendung findet. Allerdings gibt es beim Einsatz dieser zielgerichteten Therapien noch Hürden: Die Tests, mit denen etwa der Rezeptor HER2/neu auf Magentumoren aufgespürt wird, müssen noch in der täglichen Praxis ankommen, betonte Lordick gegenüber Medscape.

Vier Subtypen – und viele „alte Bekannte“ bei den Oberflächenproteinen

Prof. Dr. Florian Lordick

Eine Nature-Publikation charakterisiert 4 verschiedene molekulare Subtypen von Magenkarzinomen: „Ein Typ ist assoziiert mit dem Epstein-Barr-Virus (EBV), ein anderer gilt als genomisch stabil (GS), ein weiterer ist chromosomal instabil (CIN) und der letzte ist Mikrosatelliten-instabil (MSI)“, so Lordick. „Das genauere biologische Verständnis eröffnet nun auch beim Magenkarzinom die Möglichkeit, therapeutische Zielstrukturen für wirksamere Medikamente zu finden.“ Diese können dann zumindest in der Palliativtherapie angewendet werden. Denn etwa 70% der Magenkarzinome werden so spät entdeckt, dass eine kurative Behandlung nicht mehr möglich ist.

Zu den entdeckten Ziel- oder Target-Strukturen gehören bekannte Oberflächenproteine der Krebszellen wie KRAS, MET und EGFR, die schon beim Lungen- oder Darmkrebs als Andockstellen für Medikamente genutzt werden. Bei Patienten mit Magenkarzinom verliefen aber die entsprechenden Studien bislang enttäuschend.

Jeder sechste Magenkrebspatient zeigt eine Überexpression von HER2/neu

Erfolgreich ist dagegen der Ansatz an der Zielstruktur HER2/neu (ERB-B2). Der Rezeptor ist bei etwa 16% der Patienten mit Magenkarzinom überexprimiert. Die Therapie mit dem Antikörper Trastuzumab hat sich nicht nur bei Brustkrebs, sondern in den letzten Jahren auch bei Magenkrebs bewährt.

So verlängere Trastuzumab in der Erstlinientherapie bei Magenkarzinom-Patienten im Stadium IV die Überlebenszeit signifikant, betonte Lordick. Er verwies unter anderem auf die in Lancet veröffentlichte ToGA-Studie: Hier war bei entsprechender Patientenselektion nach HER2-Expressionsstatus das mediane Gesamtüberleben in der Trastuzumab-Gruppe von 11,8 auf 16 Monate verlängert.

Erstlinientherapie mit Trastuzumab bei HER2/neu-positiven Magenkarzinomen

Welcher Patient mit Magenkrebs Trastuzumab erhalten sollte und welcher nicht davon profitiert, ist in einem Therapiealgorithmus hinterlegt. Basis der Behandlung sind platinhaltige Chemotherapeutika und 5-Fluorouracil.

„Patienten mit einem Immunhistochemie-Score von 0 oder 1, also mit HER2/neu-negativem Tumor, können außerdem ein Taxan oder Epirubicin erhalten“, so Lordick. „Bei einem Score von 3 ist der Tumor dagegen eindeutig HER2/neu positiv, und die Patienten werden zusätzlich mit Trastuzumab behandelt.“ Bei einem Score von 2 ist die Aussage nicht eindeutig, dann wird nach der immunhistochemischen Untersuchung noch eine In-situ-Hybridisierung (ISH) durchgeführt, um die Patienten der passenden Therapie zuzuführen.

Noch zu selten getestet – Praxistipps werden in Kürze veröffentlicht

Im Gespräch mit Medscape erklärte der Leipziger Experte: „Die Testung von Magenkrebs-Patienten im Stadium IV auf HER2/neu-Überexpression ist bereits seit Jahren Standard. Die Untersuchung soll vor Einleitung der Therapie erfolgen. Sie ist als 1A-Empfehlung schon Bestandteil der Leitlinie von 2011, und sie wird auch von den Krankenkassen vergütet.“

 
Das genauere biologische Verständnis eröffnet nun auch beim Magenkarzinom die Möglichkeit, therapeutische Zielstrukturen für wirksamere Medikamente zu finden. Prof. Dr. Florian Lordick
 

Diese Information ist aber wohl noch nicht überall angekommen. Lordick kritisierte, „dass noch immer mindestens ein Drittel der Patienten mit nicht-kurativem Magenkrebs nicht auf HER2/neu-Überexpression getestet werden und somit nicht diese zusätzliche Chance auf eine wirksame Behandlung erhalten.“

Er kündigte gegenüber Medscape die baldige Veröffentlichung zweier Expertenleitfäden an, die sich mit praktischen Handlungsempfehlungen zu den Tests an Onkologen und an Pathologen wenden. Denn: „Die Tests auf HER2/neu beim Magenkarzinom gestalten sich in der Praxis durchaus schwierig. Und dort, wo sie gemacht werden, sind die Ergebnisse oftmals uneinheitlich“, sagte Lordick.

So zeigten sich in der vom Bundesministerium für Bildung und Forschung geförderten Varianz-Studie, die beim Krebskongress in Berlin vorgestellt wurde, in 36 von 106 Fällen (34%) Abweichungen zwischen den Ergebnissen der lokalen Labore und dem zentralen Referenzlabor der Universitätsmedizin Leipzig [2]. „Die Histologie des Magenkarzinoms ist innerhalb des Tumors oftmals heterogen und für den Untersucher daher besonders herausfordernd“, erklärte Lordick.

 
Die Histologie des Magenkarzinoms ist innerhalb des Tumors oftmals heterogen und für den Untersucher daher besonders herausfordernd. Prof. Dr. Florian Lordick
 

Neu: Anti-VEGF-Therapie mit Ramucirumab

Noch relativ neu ist bei Magenkrebs eine Therapie, die am Vascular Endothelial Growth Factor Rezeptor 2 (VEGFR2) angreift. Der monoklonale Antikörper Ramucirumab (Cyramza®) blockiert die Proliferation, Gefäßpermeabilität und Migration sowie das Überleben der Endothelzellen, aus denen der Tumor besteht, wie Lordick in einer Übersichtsarbeit dargestellt hat.

Angezeigt ist die Behandlung mit Ramucirumab/Paclitaxel bei Patienten mit Magenkarzinom Stadium IV nach Versagen der Primärtherapie, wenn sie in gutem Allgemeinzustand sind (ECOG Performancestatus [PS] 0 – 1). Bei Patienten mit ECOG-PS 2 ist die Monotherapie mit Ramucirumab eine von mehreren Optionen. Auch dies ist in aktuell publizierten Magenkrebs-Behandlungsalgorithmen hinterlegt.

Zweitlinientherapie mit Ramucirumab plus Paclitaxel

In Studien zur Zweitlinientherapie wirkte die antiangiogene Therapie mit Ramucirumab ähnlich gut wie die Standard-Chemotherapie allein und war im direkten Vergleich wirksamer als Best Supportiv Care. Die Kombination des Antikörpers Ramucirumab mit Paclitaxel war effektiver als eine Paclitaxel-Monotherapie.

Lordick zitierte dazu die doppelblinde, randomisierte, placebokontrollierte RAINBOW-Studie, in der unter Ramucirumab/Paclitaxel die Ansprechrate auf 28% erhöht war. In der Kontrollgruppe mit Placebo/Paclitaxel lag sie nur bei 16%. Zudem war unter der Kombinationstherapie mit dem Antikörper das Überleben der Patienten verlängert, wenn auch nur um einige Wochen: Das progressionsfreie Überleben betrug im Median 4,4 vs. 2,9 Monate und das Gesamtüberleben 9,6 vs. 7,4 Monate.

 
Es gibt eine klare Evidenz dafür, dass Ramucirumab plus Paclitaxel derzeit als die beste verfügbare Standardoption in der Zweitlinientherapie betrachtet werden sollte. Prof. Dr. Florian Lordick
 

„In einer aktuellen Publikation aus diesem Jahr wird darüber hinaus von Verbesserungen der Lebensqualität und Symptomkontrolle berichtet“, ergänzte Lordick auf Nachfrage von Medscape. „So waren etwa Schwäche und Gewichtsverlust geringer und die körperliche und soziale Funktionsfähigkeit gesteigert.“

An unerwünschten Wirkungen seien unter Ramucirumab vor allem eine Blutdruckerhöhung sowie die Verstärkung einiger Paclitaxel-Nebenwirkungen zu beobachten – „wahrscheinlich letzteres deshalb, weil Paclitaxel in der Kombination mit Ramucirumab länger und konsequenter verabreicht werden kann.“

Lordicks Fazit: „Die Effekte sind messbar und relevant, und es gibt eine klare Evidenz dafür, dass Ramucirumab plus Paclitaxel derzeit als die beste verfügbare Standardoption in der Zweitlinientherapie betrachtet werden sollte.“

 

REFERENZEN:

1. 122. Kongress der Deutschen Gesellschaft für Innere Medizin (DGIM), 9. bis 12. April 2016, Mannheim

2. 32. Deutscher Krebskongress, 24. bis 27. Februar, Berlin, Abstracts S. 16/17 (ID 0287)

 

Kommentar

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