Angriffsziel Alpha-Synuclein: Top oder Flop in der Parkinson-Therapie?

Michael Simm

Interessenkonflikte

7. April 2016

Lissabon – Werden Therapien gegen das  Protein α-Synuclein (ASYN) in Zukunft die beste Option zur Behandlung des Morbus Parkinson sein?  Auch nach intensiver Diskussion gab es zu dieser Frage beim 10th World Congress on  Controversies in Neurology (CONy) keine eindeutige Meinung unter den in  Lissabon versammelten Fachleuten [1].

           

Dr. Dieter Meier

           

Überzeugt vom Potenzial der  Anti-ASYN-Therapie zeigte sich vor allem Dr.  Dieter Meier, Geschäftsführer der US-amerikanischen Firma Neuropore Therapies,  die ebensolche Therapien entwickelt. Meier erinnerte daran, dass die nach ihrem Entdecker Friedrich Lewy benannten Lewy-Körperchen  bereits 1912 in anatomischen Präparaten beschrieben wurden, dass aber ASYN als  deren wesentlicher Bestandteil erst 1997 identifiziert wurde. Seitdem ist die  Zahl der Publikationen über ASYN sprunghaft angestiegen, alleine im vergangenen  Jahr waren es fast 600.

Heute weiß man, dass ASYN  sowohl bei der Pathogenese des Morbus Parkinson als auch bei der  Lewy-Körperchen-Demenz und bei der Multisystematrophie eine Schlüsselrolle  spielt. „Wir kennen viele Details, und wir wissen, dass ASYN auch mit der  Übertragung von Nervenreizen an den Synapsen zu tun hat. Aber wenn wir ehrlich  sind, kennen wir dessen genau physiologische Rolle noch nicht“, bekannte Meier.

Vermutlich seien die  mikroskopisch nachweisbaren Lewy-Körperchen die finalen Ablagerungen im  Krankheitsprozess, während frühere Aggregationsstufen mit einer geringeren Zahl  von ASYN-Einheiten die Krankheit beförderten. Aktuelle Studien legten nahe,  dass in Membranen eingebettete Oligomere aus ASYN eine besonders toxische Form  darstellen, die zum Verlust der synaptischen Funktion und schließlich zur neuronalen  Degeneration führen, so Meier.

Drei Strategien sollen Aggregation von α-Synuclein verhindern

„Behandlungen, welche die Bildung und Akkumulation dieser  toxischen membrangebundenen oligomeren Aggregate aus ASYN verhindern, könnten den weiteren Verfall  verhindern oder sogar die synaptische Funktion wieder herstellen, damit die Degeneration verlangsamen  und einen therapeutischen Nutzen für Patienten haben“, sagte Meier. Die 3 verschiedenen  Strategien, mit denen man derzeit dieses Ziel verfolgt, sind die Gabe  spezifischer Antikörper, eine Impfung sowie sogenannte Small Molecules – also  maßgeschneiderte Wirkstoffe geringer Größe, die in der Regel oral verabreicht  werden können.

 
Behandlungen, welche die Bildung und Akkumulation dieser toxischen … Aggregate aus ASYN verhindern, könnten den weiteren Verfall verhindern oder sogar … die Degeneration verlangsamen. Dr. Dieter Meier
 

Alle 3 Strategien werden  derzeit bereits in klinischen Studien erprobt. Beispiele sind eine Impfstudie  der Phase 1b der Firma Affiris, weitere Phase-1-Studien mit spezifischen  monoklonalen Antikörpern der Industriepartner Prothena/Roche und  Neurimmune/Biogen sowie eine soeben abgeschlossene Phase-1-Studie von Meiers  Firma Neuropore Therapies. Die hat wenige  Tage nach dem Kongress in Lissabon eine Pressemitteilung  herausgegeben, wonach diese erste klinische Studie der Phase 1 mit Small Molecules  gegen die ASYN-Aggregation erfolgreich beendet wurde.

In der randomisierten,  doppel-blinden und placebokontrollierten Untersuchung war der Wirkstoff  NPT200-11 in ansteigenden Dosen an 55 Freiwillige verabreicht worden. „Auch  Konzentrationen, die weit über denen lagen, mit denen wir im Tierversuch eine  Wirkung gesehen haben, sind in dieser Studie gut vertragen worden“, berichtete  Meier.

Noch im Stadium des  Tierversuches ist eine andere Strategie, nämlich die Beseitigung der  ASYN-Aggregate durch zelluläre Prozesse zu beschleunigen. „Solch eine Strategie  könnte vielversprechend sein, wenn die Krankheit bereits fortgeschritten ist“,  meinte Meier. In seiner Firma verfolge man deshalb neben der Hemmung der ASYN-Aggregation  auch die Beseitigung der Ablagerungen mit jeweils unterschiedlichen  Wirkstoffen, berichtete er in Lissabon.

           

Dr. Ruggero G. Fariello

           

Alzheimer-Forschung als ernüchterndes Beispiel

Den Advocatus Diaboli spielte  in der Diskussion Dr. Ruggero G.  Fariello, Geschäftsführer der Schweizer Firma BioNeuroFar. „Insbesondere  bei der Lewy-Körperchen-Demenz besteht Einigkeit, dass man den wichtigsten  pathogenetischen Prozess in den Griff bekäme, wenn es gelänge, die  ASYN-Aggregate aufzulösen“, gab Fariello zu. Viel Energie und Geld fließen in  diese Idee, wie ein 600-Millionen-Dollar-Deal der Firmen Roche und Prothena belegt.

Allerdings sei das Engagement  der Pharmaindustrie noch kein Garant für den Erfolg, erinnerte Fariello. Eine  ganz ähnliche Strategie habe man gegen die Alzheimer-Demenz verfolgt, wo man  versucht, die Aggregation des Moleküls ß-Amyloid zu verhindern. „Dafür wurden  bisher mindestens fünf Milliarden Dollar ausgegeben, und noch immer hat man  nichts vorzuweisen.“

Für die jetzt in der Entwicklung  befindlichen ASYN-Aggregationshemmer gebe es zwar erste ermutigende Daten aus  Phase-1-Studien. Über deren Langzeitwirkung sei aber noch so gut wie nichts  bekannt. Da die physiologische Rolle von ASYN nicht vollständig verstanden ist,  hält Fariello dessen Blockade auch für nicht ungefährlich.

Ein weiterer Grund, warum die  Anti-ASYN-Strategie scheitern könnte, ist, dass die Parkinson-Krankheit  womöglich mehrere Ursachen hat. Diskutiert werden etwa eine Dysfunktion des  mitochondrialen Stoffwechsels, die Akkumulation freier Radikale und Störungen  des Eisenstoffwechsels, so Fariello.

 
Die Small Molecules-Strategie könnte das richtige Ziel sein. Dr. Ruggero G. Fariello
 

Eine Impfstrategie gegen Parkinson  hält Fariello für „besonders unklug“, denn es sei eine Aktivierung des  Immunsystems gegen die falschen Ziele zu befürchten. „Wenn schon, dann lieber die Small Molecules-Strategie.  Das könnte das richtige Ziel sein“, so Fariello.

Insgesamt gab sich der  Pharmaexperte jedoch sehr skeptisch: „Wir sind noch ganz am Anfang. Und es gibt  jede Menge Dinge, die schief gehen können. Es ist sehr leicht, einen Grund zu  finden, um die Entwicklung eines Wirkstoffes einzustellen.“

Am Ende verfingen beim  Publikum Fariellos warnende Worte mehr als Meiers Enthusiasmus: Während vor der  Debatte noch etwa die Hälfte der Neurologen die These vom optimalen  Therapieziel ASYN befürwortete, waren die Skeptiker bei der Schlussabstimmung  klar in der Mehrheit.

 

REFERENZEN:

1. 10th World Congress on Controversies in Neurology  (CONy), 17. bis 20. März 2016, Lissabon

 

Kommentar

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