LABA/ICS-Kombination bei Asthma erneut als sicher bestätigt, doch die größten Risikogruppen fehlten in der Studie

Inge Brinkmann

Interessenkonflikte

24. März 2016

Die Asthma-Kombinationsbehandlung mit einem langwirkenden inhalativen Beta-2-Sympathomimetikum (LABA, z.B. Salmeterol) und einem inhalativen Kortikosteroid (ICS, z.B. Fluticason) hat längst ihren Weg in nationale und internationale Leitlinien gefunden. Trotzdem riss die Debatte um die Sicherheit der Beta-2-Rezeptoragonisten nie gänzlich ab. Eine neue Publikation im The New England Journal of Medicine kann nun den Disput beenden [1].

Das Ergebnis der von GlaxoSmithKline durchgeführten, randomisierten und doppelblinden Multicenter-Studie mit über 11.500 Patienten fällt eindeutig aus. „Bei Patienten mit mittel- und schwergradigem Asthma ..., die mit einer fixen Kombination aus Salmeterol/Fluticason behandelt werden, ist das Risiko von schweren asthmabedingten Zwischenfällen nicht größer als bei der alleinigen Verabreichung von Fluticason“, fassen die Autoren um Dr. David A. Stempel, alle Mitarbeiter von GlaxoSmithKline, ihre Resultate zusammen.

Prof. Dr. Marek Lommatzsch

Für Prof. Dr. Marek Lommatzsch, Oberarzt der Abteilung für Pneumologie am Zentrum für Innere Medizin der Universität Rostock, wird damit eine Frage beantwortet, die sich zumindest für europäische Experten schon lange nicht mehr gestellt hat. „Auch alle vergangenen Studien haben gezeigt, dass die Behandlung mit Fixkombinationen aus einem langwirkenden Beta-2-Agonisten und einem inhalativen Kortikosteroid sicher ist“, erklärt er im Gespräch mit Medscape Deutschland. Warum dann aber noch diese Untersuchung?

Letzte Zweifel an der Sicherheit der Beta-2-Rezeptoragonisten

ICS stellen die antiinflammatorische Basistherapie beim Asthma bronchiale dar. Doch nicht bei allen Patienten reicht die Behandlung mit ICS aus. Dann kommt eine Kombinationstherapie mit anderen Substanzgruppen, wie z.B. LABA, in Betracht. Die derzeit gültige nationale Leitlinie zur Diagnostik und Therapie von Patienten mit Asthma empfiehlt etwa bei Erwachsenen den Einsatz von LABA ab einem mittelgradigen persistierenden Asthma. Für Kinder mit mittelgradig persistierendem Asthma werden u.a. LABA als ergänzende Option bei nicht ausreichender Wirksamkeit der ICS empfohlen.

Die Ergebnisse zweier großer Studien, der Salmeterol Multicenter Asthma Research (SMART)-Studie und der Serevent Nationwide Surveillance(SNS)-Studie, hätten jedoch noch Zweifel an der Sicherheit der Beta-2-Rezeptoragonisten aufkommen lassen, schreibt Prof. Dr. Fernando D. Martinez vom Arizona Respiratory Center der Arizona University in Tucson, USA, in einem Editorial [2]. So deuteten deren Resultate darauf hin, dass die Anwendung von LABA mit einem erhöhten Risiko für schwere asthmabedingte Zwischenfälle verbunden sein könnte – und dass obwohl wiederholt nachgewiesen worden sei, dass LABA Asthmaanfällen effektiv vorbeugen könnten.

 
Auch alle vergangenen Studien haben gezeigt, dass die Behandlung mit Fixkombinationen aus einem langwirkenden Beta-2-Agonisten und einem inhalativen Kortikosteroid sicher ist. Prof. Dr. Marek Lommatzsch
 

Als Erklärung für dieses vermeintliche Paradox käme in Betracht, dass die Teilnehmer in den Studien das Beta-2-Sympathomimetikum nicht immer zusammen mit dem inhalativen Kortikosteroid verwendeten. „In der SMART-Studie, welche eine erhöhte Mortalität unter Beta-2-Sympathomimetika-Therapie zeigte, wurden weniger als die Hälfte der Patienten begleitend mit einem inhalativen Kortikosteroid behandelt“, so Lommatzsch.

„Bei alleiniger Anwendung eines Beta-2-Agonisten nimmt die bronchiale Hyperreagibilität zu“, erklärt er die damit verbundene Problematik. Das heißt die Atemwege reagieren zwar zunächst mit einer Erweiterung, werden in der Folge aber (noch) überempfindlicher gegenüber unspezifischen Reizen. „Aus diesem Grund ist die Monotherapie mit Beta-2-Agonisten bei Asthma verboten“, erläutert er. Die gesteigerte Empfindlichkeit der Atemwege ließe sich jedoch durch die gleichzeitige Anwendung eines Kortikosteroids abfangen, so der Rostocker Experte.

Für die US-Arzneimittelbehörde FDA war aber der protektive Effekt der Kortikosteroide bzw. die Sicherheit der Kombinationstherapie noch nicht zweifelsfrei bewiesen. Sie verlangte deshalb von den insgesamt 4 LABA-Herstellern noch randomisierte doppelblinde Studien, bei denen die Anwendung von ICS allein mit der Fix-Kombination ICS/LABA verglichen werden sollte.

Studie mit über 11.500 Patienten aus 33 Ländern

Die Ergebnisse der ersten Untersuchung, vorgelegt von GlaxoSmithKline, liegen nun vor. 11.679 Patienten ab 12 Jahren mit mittlerem bis schwerem Asthma aus 710 Behandlungszentren und 33 Ländern wurden in die Studie aufgenommen. Über einen Zeitraum von 26 Wochen erhielten die Patienten entweder einen Pulverinhalator mit der Kombination Fluticason (50 µg, 250 µg oder 500 µg) und Salmeterol (50 µg) oder einen Inhalator nur mit Fluticason in entsprechenden Dosierungen.

Primär sollte geklärt werden, ob schwerwiegende asthmabedingte Ereignisse (Tod, Notwendigkeit zur Intubation oder Hospitalisierung) bei der Kombination Salmeterol/Fluticason häufiger auftreten als bei der Behandlung mit Fluticason allein.

Die Effektivität beider Behandlungsregime wurde ferner über das Auftreten schwerer Asthmaanfälle (Anwendung eines systemischen Glukokortikoids über 3 Tage bzw. ein Aufenthalt im Krankenhaus oder in der Notfall-Ambulanz mit Anwendung eines systemischen Glukokortikoids) definiert.

Kein erhöhtes Risiko durch die ICS/LABA-Kombitherapie

Insgesamt zählten die Forscher 74 schwere asthmabedingte Zwischenfälle, 36 davon in der ICS/LABA-Gruppe (bei 34 Patienten) und 38 in der ICS-Gruppe (bei 33 Patienten). Dabei handelte es sich fast ausschließlich um Hospitalisierungen, Todesfälle traten nicht auf.

Die Sicherheit der Kombitherapie wird von den Autoren deshalb folgendermaßen beurteilt: „Es konnte gezeigt werden, dass die Behandlung mit Fluticason/Salmeterol der alleinigen Behandlung mit Fluticason nicht unterlegen ist.“ Oder anders ausgedrückt: Von der Kombinationsbehandlung mit dem Beta-2-Rezeptoragonisten Salmeterol geht offenbar kein erhöhtes Sicherheitsrisiko aus.

Von schweren Asthmaanfällen, die die Anwendung eines systemischen Glukokortikoids notwendig werden ließen, berichteten überdies 480 von 5.836 Patienten (8%) in der ICS/LABA-Gruppe und 597 von 5.845 Patienten (10%) in der ICS-Gruppe. Das Risiko einer Asthma-Exazerbation lag damit bei Patienten, die beide Wirkstoffe inhalierten, um 21% niedriger als bei Patienten, die nur das Kortikosteroid in ihrem Inhalator hatten (p < 0,001).

Nur eine „gigantische Geldverschwendung“

 
Die Studie hat bestätigt, worüber sich zumindest europäische Experten längst einig sind. Prof. Dr. Marek Lommatzsch
 

„Auf den ersten Blick erscheinen diese Ergebnisse ziemlich beruhigend“, schreibt Martinez. Ein kleiner Zweifel bleibt bei ihm jedoch noch immer bestehen. So seien etwa Patienten mit instabilem Asthma oder mit zurückliegenden lebensbedrohlichen Anfällen erst gar nicht in die Studie aufgenommen worden, kritisiert er. Und damit fehle genau die Patientengruppe in der Auswertung, die das größte Risiko für schwere Zwischenfälle aufweise.

Für Lommatzsch bleiben dagegen keine Fragezeichen mehr. Auch eine weitere Ausweitung der Patientenpopulation würde seiner Ansicht nach nichts mehr an den Ergebnissen ändern. „Die Studie hat bestätigt, worüber sich zumindest europäische Experten längst einig sind“, sagt er. Nämlich, dass die Fixkombinationstherapie aus einem Beta-2-Agonisten und einem Kortikosteroid sicher sei.

Die von der FDA geforderten Studien mit jeweils zehntausenden Patienten seien daher aus seiner Sicht nur eine gigantische Geldverschwendung. „Die jetzt von Martinez zusätzlich geforderten Studien erst recht.“

 

REFERENZEN:

1. Stempel DA, et al: NEJM (online) 6. März 2016

2. Martinez FD: NEJM (online) 6. März 2016

 

Kommentar

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