Begünstigen Chinolone Netzhautablösungen? Französische Studie spricht (vielleicht) dafür – deutsche Experten zweifeln

Ute Eppinger

Interessenkonflikte

23. März 2016

Verursachen Fluorchinolon-Antibiotika Netzhautablösungen? Möglicherweise – so das Ergebnis einer französischen Studie, die jetzt in JAMA Ophthalmology erschienen ist [1]. „Die Gabe von Fluorchinolonen war assoziiert mit einem erhöhten Risiko für Netzhautablösungen, einschließlich rhegmatogener und exsudativer Netzhautablösungen“, schreiben die Autoren um Dr. Fanny Raguideau von der französischen Behörde für die Sicherheit von Arzneimitteln und Medizinprodukten in Saint-Denis, Frankreich. „Die Ergebnisse legen eine Assoziation nahe“, fügen sie hinzu, doch die Art der Assoziation habe noch nicht geklärt werden können.

Ragideau und Kollegen schlossen aus verschiedenen Datenbanken 27.540 Patienten mit Netzhautablösung (RD) in ihre Untersuchung ein. 57% der Studienteilnehmer waren Männer, das Durchschnittsalter lag bei 61,5 Jahren. Die Wissenschaftler untersuchten als Risikoperiode den Zeitraum von 10 Tagen vor dem Auftreten der RD und als Kontrollperiode den Zeitraum 61-180 Tage vor der RD.

 
Man muss die Ergebnisse zur Kenntnis nehmen, hinsichtlich eines kausalen Zusammenhangs bin ich aber sehr skeptisch. Prof. Dr. Ralf Stahlmann
 

Im gesamten Beobachtungszeitraum (Risiko- und Kontrollperiode) identifizierten sie 663 Patienten, die mit Fluorchinolonen behandelt worden waren: 583 Patienten in der Kontrollperiode und 80 in der Risikoperiode. „In den zehn Tagen nach der Gabe von Fluorchinolonen war das Risiko für eine RD signifikant erhöht“, schreiben die Autoren. Die angepasste Odds Ratio betrug 1,46.

„Die Odds Ratio von 1,46 ist in dieser Studie zwar signifikant, aber doch denkbar gering“, kommentiert Prof. Dr. Ralf Stahlmann, Toxikologe am Institut für Klinische Pharmakologie und Toxikologie der Charité, die Daten gegenüber Medscape Deutschland. „Man muss die Ergebnisse zur Kenntnis nehmen, hinsichtlich eines kausalen Zusammenhangs bin ich aber sehr skeptisch“, betonte er.

Statistisch signifikant, aber auch klinisch relevant?

„Zieht man die Größe der Studie in Betracht, ist es recht wahrscheinlich, ein statistisch signifikantes Ergebnis zu finden. Das ist allerdings nicht dasselbe wie ein klinisch signifikantes Ergebnis“, schreibt auch Dr. Brian L. VanderBeek, Ophthalmologe an der Perelman School of Medicine der University of Pennsylvania in Philadelphia, in einem begleitenden Editorial [2].

 
Für den unwahrscheinlichen Fall aber, dass Fluorchinolone wirklich rhegmatogene Netzhautablösungen verursachen können, ist der Anstieg im absoluten Risiko bestenfalls sehr minimal. Dr. Brian L. VanderBeek
 

„Laut Raguideau wurden im Jahr 2013 in Frankreich 1,5 Millionen Rezepte für Fluorchinolone ausgestellt. Trotz dieser hohen Zahl an Rezepten wiesen nur 80 von 27.540 eingeschlossenen Patienten mit Netzhautablösung einen zeitgleichen Fluorchinolon-Konsum auf“, so VanderBeek weiter. Dem Design der Studie geschuldet könne ein absolutes Risiko nicht kalkuliert werden. „Für den unwahrscheinlichen Fall aber, dass Fluorchinolone wirklich rhegmatogene Netzhautablösungen verursachen können, ist der Anstieg im absoluten Risiko bestenfalls sehr minimal“, fügt er hinzu.

Studienlage ist widersprüchlich

Fluorierte Chinolone wie Ciprofloxacin werden seit den 80er-Jahren häufig angewendet. Ihre Wirksamkeit und ihre unerwünschten Wirkungen sind in vielen klinischen Studien untersucht worden. So fanden kanadische Wissenschaftler 2012 ein signifikant erhöhtes Risiko für Netzhautablösungen bei Patienten, die mit einem Chinolon wie Ciprofloxacin, Levofloxacin oder anderen behandelt worden waren. Bei Patienten, die Beta-Laktam-Antibiotika erhalten hatten, fand sich dagegen kein erhöhtes Risiko.

Der Studie folgten zahlreiche weitere Analysen, um das Resultat zu überprüfen. Eine Arbeit von Fife und Kollegen aus 2014, die den gleichen methodischen Ansatz aufwies wie die Arbeit der  Kanadier, konnte deren Ergebnisse nicht bestätigen. Ebenso wenig wie eine Arbeit dänischer Forscher aus dem Jahr 2013, über die Medscape Deutschland bereits berichtete.

Stahlmann und Kollegen analysierten im vergangenen Jahr die Studienlage und kamen in einem Beitrag in der Zeitschrift für Chemotherapie (heute Zeitschrift für Infektionstherapie) zu folgendem Schluss: „Die Mehrheit der Arbeiten aus Europa, den USA und Taiwan fand keine signifikante Assoziation zwischen der Medikation und der unerwünschten Wirkung.“ Insgesamt müsse davon ausgegangen werden, dass die ursprünglichen Ergebnisse durch Störfaktoren verfälscht worden seien und Chinolone nicht für Netzhautschäden verantwortlich seien.

„An dieser Einschätzung hat sich auch durch die aktuelle Studie von Raguideau et al. aus meiner Sicht nichts Wesentliches geändert“, bestätigt Stahlmann. Direkte Konsequenzen für die Therapie – etwa das Ausweichen auf ein anderes Antibiotikum – sieht er nicht. Allerdings sollte jede Antibiotikatherapie nur nach sehr sorgfältiger Nutzen-Risiko-Abwägung erfolgen. Stahlmann führt auch an, dass nicht zuletzt die Studienautoren selbst zu dem Schluss gelangen, dass die „Art des Zusammenhanges“ weiter untersucht werden müsse.

Biologische Plausibilität bleibt fraglich

Ragideau und ihre Kollegen suchten auch nach einer möglichen biologischen Begründung für das erhöhte RD-Risiko unter Chinolonen. Sie vermuten, dass toxische Wirkungen auf Kollagen und Bindegewebe für das Entstehen einer rhegmatogenen Netzhautablösung verantwortlich sein könnten. Daraus eine biologische Plausibilität ableiten zu wollen, greift aus Stahlmanns Sicht aber zu weit: „Kollagen und Bindegewebe weist der Körper überall auf, weshalb sollten potenzielle Schäden dann auf die Retina beschränkt sein?“

 
Eine ganz andere Sache ist die Frage, ob wir die Nutzung eines solch weit verbreiteten, nützlichen und typischerweise sicheren Medikaments aufgrund eines fraglich erhöhten Risikos für Netzhautablösungen begrenzen sollten. Dr. Brian L. VanderBeek
 

Die französischen Wissenschaftler verweisen auch auf Arbeiten, die sich bekannten Nebenwirkungen der Fluorchinolone wie dem erhöhten Risiko für Tendopathien und Sehnenrupturen widmen. Diese toxischen Wirkungen hängen wahrscheinlich mit den chelatbildenden Eigenschaften der Chinolone zusammen und gehen auf einen temporären Magnesiummangel unter Chinolontherapie zurück.Der Magnesiummangel führt zu einer Störung der Integrine, die zu den Adhäsionsmolekülen gehören. Ist das Gewebe gut durchblutet, wird ein solcher Mangel rasch wieder ausgeglichen, für nicht vaskularisiertes Gewebe – wie Sehnen und Knorpel – steigt das Risiko für schwerwiegende Schäden hingegen an.

Aspekte dieser „Sehnenruptur-Theorie“ werden nicht nur im Zusammenhang mit der Netzhautablösung diskutiert, sondern auch auf die Frage möglicher Chinolon-verursachter Aortendissektionen übertragen. Solche Analogieschlüsse aber, meint Stahlmann, seien für beide Organe so nicht haltbar. „Das Auge ist komplett anders gebaut als die Sehnen, Netzhaut und Aorta sind gut durchblutete Organe, ein Mangel an funktionell verfügbarem Magnesium wäre ja rasch ausgeglichen.“

Und VanderBeek schließt: „Es ist eine Sache, nach den Risiken der Einnahme eines spezifischen Arzneimittels zu fragen. Eine ganz andere Sache ist die Frage, ob wir die Nutzung eines solch weit verbreiteten, nützlichen und typischerweise sicheren Medikaments aufgrund eines fraglich erhöhten Risikos für Netzhautablösungen begrenzen sollten.“ Er hoffe, so VanderBeek, dass künftige Studien die Art der Assoziation klären können.

 

REFERENZEN:

1. Raguideau F, et al: JAMA Opthalmol. (online) 10. März 2016

2. VanderBeek BJ: JAMA Opthalmol (online) 10. März 2016

 

Kommentar

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