Neuer Ansatz beim Pankreaskarzinom: Durch CYP3A5-Blockade die Therapieresistenz durchbrechen

Simone Reisdorf

Interessenkonflikte

4. März 2016

Berlin – Einer der Gründe für die extrem schlechte Prognose von Patienten mit duktalem Pankreaskarzinom ist die bemerkenswerte Therapieresistenz dieser Tumoren. Eine der Ursachen dafür wurde kürzlich von Forschern des Deutschen Krebsforschungszentrums (DKFZ) Heidelberg entdeckt und auf einer Pressekonferenz beim Deutschen Krebskongress (DKK) in Berlin vorgestellt [1]. Abhilfe ist noch nicht unmittelbar in Sicht, es wird aber intensiv daran geforscht.

Nur zehn Prozent der Patienten überleben die ersten fünf Jahre

Prof. Dr. Andreas Trumpp

Das Pankreaskarzinom ist bekanntlich mit einer besonders hohen Mortalität assoziiert: 5 Jahre nach Erstdiagnose sind nur noch etwa 10% der Patienten am Leben. Selbst von den jüngeren Patienten unter 75 Jahren überleben nur 12% die ersten 5 Jahre, bei den über 75-Jährigen sind es gar nur 5%. „Das liegt einerseits an der oftmals späten Erstdiagnose, andererseits an primären und sekundären Resistenzen gegen die angewendeten Medikamente und drittens auch daran, dass diese Krebsentität derzeit noch recht undifferenziert nach einem einheitlichen Schema behandelt wird“, zählt Prof. Dr. Andreas Trumpp einige wichtige Gründe für die katastrophale Prognose für Menschen mit Bauchspeicheldrüsenkrebs auf.

Trumpp erforscht das Problem als Leiter einer Forschungsabteilung im DKFZ und gleichzeitig als Geschäftsführer des Heidelberger Instituts für Stammzelltechnologie und Experimentelle Medizin (HI-STEM) des DKFZ und der Dietmar Hopp Stiftung.

Exokrine, quasi-mesenchymale und „klassische“ duktale Pankreaskarzinome

Dabei gibt es durchaus unterschiedliche Typen von Pankreastumoren, die offenbar auch unterschiedliche pathophysiologische Auswirkungen haben und unterschiedlich auf Medikamente ansprechen.

So konnte ein Forscherteam um Dr. Elisa Noll, Dr. Martin Sprick und Prof. Dr. Trumpp in einer kürzlich in Nature Medicine veröffentlichten Studie 3 Subtypen darstellen. Einer davon – der exokrine Subtyp – exprimiert ein Protein namens Hepatozyten-Nuklear-Faktor 1-alpha (HNF1A). Ein weiterer, der quasi-mesenchymale Subtyp (QM-PDA) exprimiert Cytokeratin 81 (KRT81). Der „klassische“ Subtyp dagegen produziert keines der beiden Proteine. Mit Hilfe einer von den Forschern entwickelten Spezialfärbung lassen sich die 3 Typen von Bauchspeicheldrüsenkrebs nun erstmals immunhistochemisch unterscheiden.

 
Die Erforschung und Entwicklung spezifischer CYP3A5-Inhibitoren ist geplant, benötigt aber sicherlich noch einige Jahre bis zur klinischen Erprobung. Prof. Dr. Andreas Trumpp
 

Sie unterscheiden sich aber auch in den medianen Überlebensraten: Patienten mit exogenem Pankreaskarzinom leben im Median noch 43,5 Monate, mit QM-PDA-Typ nur 16,5 Monate und mit dem „klassischen“ Typ 26,3 Monate nach der Operation.

Tumorresistenz durch Metabolisierungstrick

Die Überlebensrate ist also beim exokrinen Pankreaskarzinom noch relativ am besten. Sie könnte aber noch höher sein, wenn nicht gerade bei diesem Tumortyp immer wieder primäre (intrinsische) und sekundäre (erworbene) Resistenzen auftreten würden, etwa gegen die Tyrosinkinase-Inhibitoren Erlotinib und Dasatinib und gegen Paclitaxel, erklärte Trumpp im Gespräch mit Medscape Deutschland.

Die Zellen des exokrinen Pankreaskarzinoms nutzen dafür CYP3A5, das wie andere Enzyme des  Zytochrom P450 Systems unter anderem in der Leber vorkommt. Mit Hilfe von CPY3A5 bauen die Krebszellen die Medikamente ab und machen sie damit wirkungslos. „Dieses Phänomen beobachten wir in den exokrinen Pankreaskarzinomen und darüber hinaus in einigen primären Leber- und Magenkarzinomen“, erläutert Sprick. Auch bei klassischen und QM-PDA-Pankreaskarzinomen ist es vereinzelt schon aufgetreten.

Empfindlichkeit gegen Medikamente reaktivierbar

„Die Entwicklung von Ansätzen, um die CYP3A5-Enzymkaskade zu hemmen, könnte ein Weg zur Überwindung der Medikamentenresistenz bei einigen Pankreas- und womöglich noch weiteren Karzinomen sein“, folgert Sprick.

In Tierversuchen wurde gezeigt, dass eine gentechnische oder Ketoconazol-basierte pharmakologische Blockade aller CYP3A-Enzyme die Empfindlichkeit der Tumoren gegenüber den TKI-Inhibitoren und Paclitaxel wiederherstellt. Die in diesen Experimenten angewendete komplette CYP3A-Inhibition ist aber keine therapeutische Option. Denn das verwandte und strukturell sehr ähnliche CYP3A4 ist bekanntlich für die Metabolisierung von sehr vielen verschiedenen Medikamenten in der Leber dringend nötig. Dazu zählen häufig verordnete Blutdrucksenker, Statine, Antidepressiva, Antipsychotika, Schmerzmittel, Antibiotika, Antimykotika, Immunsuppressiva und Chemotherapeutika.

An der Lösung des Problems wird indes gearbeitet. Auf Nachfrage von Medscape Deutschland berichtet Trumpp: „Die Erforschung und Entwicklung spezifischer CYP3A5-Inhibitoren ist geplant, benötigt aber sicherlich noch einige Jahre bis zur klinischen Erprobung.“

 

REFERENZEN:

1. 32. Deutscher Krebskongress, 24. bis 27. Februar 2016, Berlin

 

Kommentar

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