Tag der seltenen Erkrankungen: Drei Seltene bei einer Patientin – Exomsequenzierung führte zu Diagnosen

Petra Plaum

Interessenkonflikte

29. Februar 2016

Unter den Patientengeschichten, die zum heutigen 29. Februar, dem internationalen Tag der seltenen Erkrankungen, bekannt werden, ist die von Emine* (Name geändert) noch einmal ein Sonderfall. Denn die 17-Jährige hat gleich 3 monogenetische seltene Erkrankungen: Sie lebt mit kongenitaler Hypothyreose, familiärer Hypomagnesiämie und Sitosterolämie. „Diese Kombination trifft rein rechnerisch einen von 1015 Menschen, praktisch also niemand anderen“, sagt PD Dr. Ekkehart Lausch. Er leitet die Sektion Pädiatrische Genetik der Klinik für Allgemeine Kinder- und Jugendmedizin des Universitätsklinikums Freiburg, wo die Jugendliche betreut wird.

PD Dr. Ekkehart Lausch

„Ohne Diagnose und Therapie hätte die Patientin vermutlich mit 20 oder 30 Jahren einen Herzinfarkt oder Schlaganfall erlitten“, erläutert Lausch. „Jetzt kann sie, wenn sie ihre Diät einhält und die Medikamente nimmt, ein ganz normales Leben führen.“ Emines Fallbericht wurde kürzlich von Lausch und seinen Kollegen im European Journal of Human Genetics publiziert [1].

Zwei Geschwister, drei Genmutationen

Bei der türkischstämmigen Emine sei schon beim Neugeborenenscreening eine Hypothyreose aufgefallen, berichtet Lausch. Auch bei ihrem 5 Jahre älteren Bruder lag eine angeborene Hypothyreose vor. Beide Kinder bekamen Schilddrüsenhormone und entwickelten sich normal. „Mit zwei Jahren wurde das Mädchen dann mit einem Status epilepticus in die Notfallambulanz gebracht“, erzählt Lausch. „Das war sehr dramatisch, aber mit Notfallmedikation gut in den Griff zu bekommen.“

Allerdings erlitt die Patientin im weiteren Verlauf trotz Medikation mehrere myoklonische Anfälle pro Woche. Dann diagnostizierten die Ärzte eine Resorptionsstörung für Magnesium und leiteten die Behandlung ein. Emines EEG normalisierte sich schnell, sie hatte keine Anfälle mehr. Auch ihr Bruder wurde nun umfassend untersucht, bei ihm fand sich ebenfalls eine angeborene Hypomagnesiämie.

Nur bei Emine stellten die Ärzte im Alter von 9 Jahren zusätzlich einen zu hohen Cholesterinspiegel im Blut fest. Da die Eltern Cousin und Cousine sind, vermuteten die Ärzte nun eine einzelne monogenetische Erkrankung als Ursache des komplexen Krankheitsbilds. Sowohl bei den Kindern als auch ihren Eltern und den Großeltern väterlicherseits erfolgte daraufhin eine Exomsequenzierung.

„Die Überraschung war, dass wir beim Bruder vier homozygote Mutationen fanden und bei der Schwester sechs“, erklärt Lausch. Bei beiden Geschwistern waren in den Genen TRPM6 und TG Veränderungen feststellbar, bei Emine zusätzlich eine Mutation im Gen ABCG5. Letztere führt zur Sitosterolämie. Den Patienten fehlt ein Transportprotein, das pflanzliche Sterine auszuscheiden hilft – nehmen sie viel pflanzliche Fette zu sich, haben sie dadurch ein hohes Risiko, früh an einem Herzinfarkt oder Schlaganfall zu sterben.

Emines Speiseplan enthält laut Lausch nun viele Lebensmittel, die eher reich an tierischen Fetten sind und gemeinhin als eher ungesund gelten, und sie nimmt Ezitimib ein, um ihre Blutfettwerte im normalen Bereich zu halten. Ihre Lebenserwartung entspricht der gesunder Jugendlicher, so der Pädiater.

Exomsequenzierung könnte schneller zur Diagnose führen

 
Ohne Diagnose und Therapie hätte die Patientin vermutlich mit 20 oder 30 Jahren einen Herzinfarkt oder Schlaganfall erlitten. PD Dr. Ekkehart Lausch
 

Ohne Exomsequenzierung wäre das Mädchen vermutlich falsch beraten und behandelt worden, sagt Lausch. Doch ist diese Untersuchung noch sehr teuer, derzeit wird sie meist aus Forschungsgeldern bezahlt. Das sollte sich ändern, so der Humangenetiker: „Als wir diese Sequenzierung eingeleitet haben, hatten wir nach sechs Wochen die Diagnosen. Seit dem ersten epileptischen Anfall des Mädchens waren aber bis dahin mehr als 10 Jahre vergangen.“

Lausch vermutet, dass einige Patienten in Deutschland falsch therapiert werden – auf bislang ermittelte Genmutationen hin, die jedoch nicht die Auslöser ihrer Krankheitssymptome sind. Das passiert z.B., wenn Forscher nicht genau wissen, welche Genmutation welche Symptome mit sich bringt. „Die Kunst ist, die gewonnenen Daten richtig auszuwerten. Nicht locker zu lassen, bis man für jedes klinische Bild eine plausible Erklärung hat“, betont er.

Lausch wünscht sich, dass es die Gesetze in Deutschland ermöglichten, die gewonnenen Daten zu speichern. Wären diese anonymisiert öffentlich zugänglich und pseudonymisiert Jahre später erneut analysierbar, wie es in anderen Ländern üblich ist, könnte dies die Therapie seltener Erkrankungen erleichtern, betont er. „Natürlich ist der Datenschutz zu berücksichtigen, und natürlich gibt es ein Recht der Patienten auf Nicht-Wissen. „Aber so, wie es jetzt ist, gehen so viele wertvolle Informationen verloren.“

Für Lausch ergeben sich daher 3 wichtige Herausforderungen für Wissenschaftler und Politiker:

  • Erstens belege der Fall Emine, dass an voneinander unabhängige genetische Ursachen zu denken sei, wenn ein Kind oder Jugendlicher mit scheinbar bekannter Erkrankung außergewöhnliche Symptome zeige.

  • Zweitens sollte auch in Deutschland – wie im Ausland – die umfassende und systematische Nutzung genetischer Hochdurchsatz-Daten möglich sein, die eine Re-Analyse noch nach Jahren bis Jahrzehnten möglich macht.

  • Drittens mangele es hier noch immer an Personal, Mitteln und Strukturen für die rasche Diagnose und umfassende Behandlung aller Patienten mit seltenen Erkrankungen.

Globalisierung bringt neue seltene Erkrankungen nach Deutschland

Der internationale Tag der seltenen Erkrankungen wurde vor 8 Jahren von der Europäischen Allianz der Patientenvereinigungen rund um seltene Erkrankungen, EURORDIS, initiiert. Erstmals am 29. Februar 2008 gefeiert, findet er immer am letzten Tag im Februar statt – im (seltenen) Schaltjahr naturgemäß mit besonders vielen Aktionen. Obwohl jede einzelne seltene Erkrankung maximal einen von 2.000 Menschen betrifft, betont EURORDIS, sind alle 8.000 bislang registrierten derartigen Krankheiten alles andere als eine Randerscheinung. Insgesamt sollen in Europa 30 Millionen Menschen mit einer seltenen Erkrankung leben.

 
Die Kunst ist, die gewonnenen Daten richtig auszuwerten. Nicht locker zu lassen, bis man für jedes klinische Bild eine plausible Erklärung hat. PD Dr. Ekkehart Lausch
 

Die steigende Zuwanderung bringe weitere seltene Erkrankungen nach Deutschland, so Lausch: Als Beispiel nennt er das familiäre Mittelmeerfieber, das in Europa insgesamt selten, in der Türkei aber bei einem von 1.000 Menschen vorkommt. Diese chronische Erkrankung verläuft in Schüben, die Symptome gleichen mitunter denen der Appendizitis. „Man sollte also, bevor man ein Kind aus der Türkei in den OP rollt, an das Mittelmeerfieber denken“, so Lausch. „Das kann man medikamentös behandeln.“

Insgesamt sieht er die Arbeit für Menschen mit seltenen Erkrankungen auf einem guten Weg – „die großen Förderinstitutionen und EU-Initiativen tragen dazu bei“, betont er. Vieles werde inzwischen durch Neugeborenenscreenings diagnostiziert. Etliche Medikamente haben sich in der Therapie der Seltenen bewährt. Wo Leben nicht verlängert werden kann, hat sich häufig die Lebensqualität deutlich verbessert. „Sicher ist auch, dass diese Patienten sich nicht mehr als Waisen der Medizin sehen müssen, denn auch durch das Internet haben sie viele Möglichkeiten gefunden, sich zu informieren und sich mit anderen Betroffenen zu vernetzen“, ergänzt Lausch.

 

REFERENZEN:

1. Li Y, et al: Eur J Hum Genet. (online) 27. Januar 2016

 

Kommentar

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