Neue Indikation? Insulinsensitizer schützt Patienten nach Schlaganfall vor erneutem Ereignis – aber nicht ohne Risiken

Nadine Eckert

Interessenkonflikte

19. Februar 2016

Los Angeles – Der Insulinsensitizer Pioglitazon (Actos®, Takeda) senkt bei nicht-diabetischen, aber insulinresistenten Patienten nach Schlaganfall oder transienter ischämischer Attacke (TIA) das Risiko von erneuten Schlaganfällen und Herzinfarkten – und zwar um relativ 24%. Allerdings nehmen die Patienten unter der Therapie mehr an Gewicht zu und haben häufiger Ödeme und Knochenbrüche [1].

Prof. Dr. Stephan Matthaei

Eröffnet die Insulin Resistance Intervention after Stroke (IRIS)-Studie mit diesem Ergebnis, das bei der International Stroke Conference (ISC) in Los Angeles vorgestellt und zeitgleich im New England Journal of Medicine veröffentlicht worden ist, ein neues Indikationsgebiet für das in Deutschland nur noch selten verordnete Antidiabetikum? „Für die Behandlung des Typ-2-Diabetes spielt Pioglitazon in Deutschland heute keine wesentliche Rolle mehr“, bestätigt Prof. Dr. Stephan Matthaei, Chefarzt am Diabetes-Zentrum Quakenbrück. „In der IRIS-Studie wurde es aber bei einer anderen Patientengruppe untersucht: Patienten ohne Diabetes mit Zustand nach Schlaganfall oder TIA.“

 
Für die Behandlung des Typ-2-Diabetes spielt Pioglitazon in Deutschland heute keine wesentliche Rolle mehr. In der IRIS-Studie wurde es aber bei einer anderen Patientengruppe untersucht: Patienten ohne Diabetes mit Zustand nach Schlaganfall oder TIA. Prof. Dr. Stephan Matthaei
 

„Zum ersten Mal war damit eine Therapie, die gegen die Insulinresistenz gerichtet ist, in der Prävention von kardiovaskulären und zerebrovaskulären Ereignissen bei diesen Patienten erfolgreich“  betonte Erstautor  Dr. Walter N. Kernan, Yale University School of Medicine, New Haven, bei der Präsentation der Studie während der Pressekonferenz bei der ISC [3].

Sekundärprävention durch bessere Insulinempfindlichkeit

Patienten, die schon einen Schlaganfall oder eine TIA hatten, haben in der Folge ein sehr hohes Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse. „Die Prävention dieser Ereignisse ist eines der wichtigsten Therapieziele bei diesen Patienten“, betonen denn auch die IRIS-Autoren um in ihrer Veröffentlichung. Mehr als die Hälfte der Patienten ohne Diabetes, die einen Schlaganfall oder eine TIA hatten, haben eine Insulinresistenz, die nachweislich mit einem erhöhten vaskulären Erkrankungsrisiko assoziiert ist und damit einen Ansatzpunkt für Präventionsstrategien darstellt.

Thiazolidindione, die auch als Glitazone bezeichnet werden, erhöhen die Insulinempfindlichkeit, indem sie im Zellkern den Rezeptor PPAR-gamma (Peroxisome Proliferator-Activated Receptor gamma) aktivieren. Sie greifen damit in die Regulation verschiedener Stoffwechselwege ein, über die unter anderem auch die Empfindlichkeit der Körperzellen für Insulin gesteuert wird.

Um 24 Prozent geringeres Infarkt- und Schlaganfallrisiko, weniger Diabetes

 
Zum ersten Mal war damit eine Therapie, die gegen die Insulinresistenz gerichtet ist, in der Prävention von kardiovaskulären und zerebrovaskulären Ereignissen bei diesen Patienten erfolgreich. Dr. Walter N. Kernan
 

In der multizentrischen, doppelblinden IRIS-Studie erhielten 3.876 Patienten nach Schlaganfall oder TIA randomisiert Pioglitazon (Zieldosis 45 mg) oder Placebo. Die Studienteilnehmer hatten keinen Diabetes, aber eine Insulinresistenz (HOMA-IR>3,0).

Nach 4,8 Jahren hatten in der Pioglitazon-Gruppe 9,0% der Patienten und in der Placebogruppe 11,8% der Patienten einen Schlaganfall oder einen Herzinfarkt erlitten. Mit einer Hazard Ratio von 0,76 hatten Patienten im Pioglitazon-Arm der Studie ein um 24% geringeres relatives Risiko für Schlaganfall oder Herzinfarkt.

In der Pioglitazon-Gruppe entwickelten weniger Patienten einen Diabetes (3,8%) als in der Placebogruppe (7,7%). Die Gesamtmortalität unterschied sich nicht zwischen den Gruppen.

Höheres Risiko für Gewichtszunahme, Ödeme, Knochenbrüche

Die Behandlung mit Pioglitazon barg aber auch Risiken: Im Pioglitazon-Arm der Studie nahm ein größerer Teil der Patienten mehr als 4,5 kg zu als in der Placebogruppe (52,2 vs. 33,7%; p<0,001). Auch Ödeme (35,6 vs. 24,9%) und Knochenbrüche, die stationär oder operativ behandelt werden mussten (5,1 vs. 3,2%), waren unter Pioglitazon häufiger als unter Placebo.

Die Erhöhung des Risikos für Gewichtszunahme, Ödeme und Knochenbrüche ist konsistent mit den Befunden früherer Studien mit Typ-2-Diabetes-Patienten. In diesen Untersuchungen hatten sich aber auch noch Hinweise auf ein erhöhtes Risiko für Harnblasenkrebs und Herzinsuffizienz ergeben. „In IRIS haben wir unter Pioglitazon keine höhere Inzidenz von Herzinsuffizienz als unter Placebo beobachtet“, schreiben die Autoren, räumen aber ein, dass dies am Ausschluss von Patienten mit Herzinsuffizienz in der Anamnese gelegen haben könnte. Außerdem hätten Sicherheitsalgorithmen bei zu starker Gewichtszunahme und Auftreten von Ödemen eine Dosisreduktion ausgelöst.

 
Pioglitazon könnte eine potenziell wichtige Therapie für die Sekundärprävention vaskulärer Ereignisse bei sorgfältig ausgewählten Patienten mit zerebrovaskulärer Vorerkrankung darstellen. Dr. Clay F. Semenkovich
 

Eine erhöhte Inzidenz von Krebserkrankungen jeglicher Art habe man ebenfalls nicht beobachtet. Aber um daraus Schlussfolgerungen zu ziehen, habe die Studie nicht genügend Power gehabt, ergänzen Kernan und seine Kollegen.

Möglicherweise profitieren Subgruppen

In einem Editorial zur Studie schreibt der Endokrinologe Dr. Clay F. Semenkovich, Washington University, St. Louis [2]: „Pioglitazon könnte eine potenziell wichtige Therapie für die Sekundärprävention vaskulärer Ereignisse bei sorgfältig ausgewählten Patienten mit zerebrovaskulärer Vorerkrankung darstellen. Varianten der PPAR-gamma-Bindestellen verändern das Ansprechen auf Medikamente, eine genetische Analyse der Patienten mit Insulinresistenz könnte diejenigen identifizieren, die mit höherer Wahrscheinlichkeit von Pioglitazon profitieren, ohne an den Nebenwirkungen zu leiden.“

Ob Pioglitazon in der Sekundärprävention zerebrovaskulärer Ereignisse bei nicht-diabetischen Patienten eine Rolle spielen werde, sei noch nicht abschließend zu beantworten, meint Matthaei, denn dazu müsste der Hersteller die entsprechende Indikation bei der EMA bzw. FDA beantragen.

Falls es zu einer Indikationserweiterung für Pioglitazon kommen sollte, wäre es sinnvoll, meint er, Subgruppen zu identifizieren, die ein geringeres Risiko für Nebenwirkungen (insbesondere Knochenbrüche) haben, denn, so Matthaei, „die IRIS-Patienten waren medikamentös bereits sehr gut vorbehandelt, und dennoch ist es mit Pioglitazon gelungen, das Risiko noch weiter zu senken.“

 

REFERENZEN:

1. Kernan WN, et al: NEJM (online) 17. Februar 2016

2. Semenkovich CF: NEJM (online) 17. Februar 2016

3. International Stroke Conference 2016, 17. bis 19. Februar 2016, Los Angeles/USA

 

Kommentar

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