Multiples Myelom: Ixazomib verzögert als erster oraler Proteasom-Inhibitor die Progression

Dr. Susanne Heinzl

Interessenkonflikte

30. Dezember 2015

Prof. Dr. Philippe Moreau

Orlando – Der oral applizierbare Proteasom-Inhibitor Ixazomib verlängert in Kombination mit Lenalidomid und Dexamethason das progressionsfreie Überleben (PFS) bei Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem multiplem Myelom signifikant im Vergleich zu Placebo. Nach Zulassung könnte Ixazomid bei diesen Patienten ein neuer Therapiestandard werden.

Dies prognostizierte Prof. Dr. Philippe Moreau, Leiter der Hämatologischen Abteilung an der Universitätsklinik von Nantes, der die Daten der randomisierten Doppelblindstudie TOURMALINE-MM1 beim Jahreskongress der US-amerikanischen Hämatologen ASH 2015 in Orlando vorgestellt hat [1].

Ixazomib ist wie Bortezomib ein Proteasom-Inhibitor, er kann jedoch als erster Vertreter dieser Substanzklasse oral appliziert werden. Die Dreifachkombination aus Ixazomib, Lenalidomid und Dexamethason hatte in einer Phase-1/2-Studie mit 65 Patienten mit neu diagnostiziertem multiplem Myelom eine Ansprechrate von 90% erreicht. Diese Ergebnisse waren die Grundlage für die internationale Phase-3-Studie TOURMALINE-MM1, in die 772 Patienten mit multiplem Myelom nach 1 bis 3 Vorbehandlungen eingeschlossen worden waren.

„Es war eine sehr große Studie mit einer sehr raschen Patientenaufnahme“, erläuterte Moreau in der ASH-Pressekonferenz. „Die Studie kann als Real-Life-Studie angesehen werden, denn mit ihr können wir Daten zu Wirksamkeit und Verträglichkeit der Dreifachkombination über ein breites Patientenspektrum sammeln, wie zu älteren Patienten, Patienten mit mäßig schweren Nierenfunktionsstörungen, Patienten mit Leichtkettenerkrankung und von Patienten mit hohem zytogenetischen Risiko.“

TOURMALINE-MM1 – erste Phase-3-Studie mit Ixazomib

Die Patienten waren nicht refraktär auf eine vorherige Proteasomhemmer- oder Lenalidomid-Therapie. Alle Patienten wurden oral mit Lenalidomid und Dexamethason behandelt. Randomisiert erhielten 360 Patienten zusätzlich 4 mg Ixazomid an den Tagen 1, 8 und 15 eines 28tägigen Zyklus und 362 Patienten Placebo.

 
Die Studie kann als Real-Life-Studie angesehen werden, denn mit ihr können wir Daten zu Wirksamkeit und Verträglichkeit der Dreifachkombination über ein breites Patientenspektrum sammeln. Prof. Dr. Philippe Moreau
 

Bereits bei der ersten Zwischenanalyse nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 14,8 Monaten hatte die Studie ihren primären Endpunkt erreicht: Die zusätzliche Gabe von Ixazomib verlängerte das progressionsfreie Überleben (PFS) der Patienten signifikant von 14,7 Monaten im Kontrollarm auf 20,6 Monate. Dies entspricht einer Reduktion des Risikos für das Fortschreiten der Erkrankung oder Tod um 35% (Hazard-Ratio: 0,742; p = 0,012). Hochrisikopatienten erreichten ein ähnlich gutes medianes PFS wie die Patienten der Gesamtgruppe und wie die Patienten mit Standardrisiko, was Moreau als „sehr wichtigen Befund“ bezeichnete.

In der Ixazomib-Gruppe sprachen 78,3% und in der Placebo-Gruppe 71,5% der Patienten an (p = 0,035). Unter Ixazomib ließ sich bei 11,7% ein komplettes Ansprechen erzielen (Placebo 6,6%; p = 0,019). Moreau wies darauf hin, dass die Wirkung von Ixazomib sehr rasch eintrat, im Median dauerte es 1,1 Monate bis zur Response. Das Ansprechen hielt unter Ixazomib im Median 20,5 Monate, unter Placebo 15,0 Monate an.

Sicheres Nebenwirkungsprofil

Mit Blick auf die Nebenwirkungen bescheinigte Moreau der Dreifachkombination „ein sehr sicheres Profil“. Es seien nur wenig Grad-3/4-Toxizitäten aufgetreten, periphere Neuropathien vom Grad 3/4 wurden überhaupt nicht beobachtet. Häufigste unerwünschte Wirkungen vom Grad ≥ 3 waren Neutropenie, Anämie, Thrombozytopenie, Pneumonie sowie gastrointestinale Störungen wie Durchfall, Übelkeit und Erbrechen.

Die Ergebnisse der TOURMALINE-MM1-Studie waren Grundlage der beschleunigten Zulassung von Ixazomib (Ninlaro®) durch die amerikanische Food and Drug Administration (FDA) im November 2015 für die Behandlung von Patienten mit vorbehandeltem multiplem Myelom in Kombination mit Lenalidomid und Dexamethason.

Die Studie läuft derzeit noch weiter. Die Patienten werden bis zur Progression ihrer Erkrankung behandelt und die Daten dann zur Bewertung des  Langzeitnutzens ausgewertet.

 

REFERENZEN:

1. 57. Jahreskongress der American Society of Hematology (ASH), 5. bis 8. Dezember 2015, Orlando/USA

Kommentar

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