Rezidivierte oder refraktäre CLL: Länger progressionsfrei mit Idelalisib

Dr. Susanne Heinzl

Interessenkonflikte

29. November 2019

Prof. Dr. Andrew Zelenetz

Orlando – Das oral applizierbare Idelalisib verlängert in Kombination mit Bendamustin und Rituximab bei Patienten mit rezidivierter oder refraktärer chronisch lymphatischer Leukämie (r/r CLL) das progressionsfreie Überleben im Vergleich zur Therapie mit Bendamustin und Rituximab allein.

Prof. Dr. Andrew Zelenetz, Memorial Sloan Kettering Cancer Center, New York, hat die Studie 115 beim ASH-Kongress in der Late-Breaker-Sitzung vorgestellt. Die Studie hatte bei der ersten vordefinierten Zwischenanalyse ihren primären Endpunkt erreicht. Zelenetz´ Schlussfolgerung lautete: „Idelalisib ist in Kombination mit Bendamustin und Rituximab eine wichtige neue Therapieoption für Patienten mit rezidivierter oder refraktärer CLL.“

„Die CLL schreitet typischerweise nach der ersten Therapie fort und benötigt dann eine erneute Behandlung. Mit jedem Rückfall wird es schwieriger, ein anhaltendes Therapieansprechen zu erreichen“, erläuterte Zelenetz. Derzeit ist die Kombination von Bendamustin und Rituximab in der Erstlinientherapie und bei r/r CLL etabliert.

Idelalisib – erster PI3K-Delta-Inhibitor

Das Enzym Phosphatidylinositol-3-kinase-p110-Delta ist bei B-Zell-Erkrankungen hyperaktiv. Es spielt für verschiedene Signalwege eine wichtige Rolle, die an Proliferation, Überleben, Homing und Retention von malignen Zellen im Lymphgewebe und Knochenmark beteiligt sind.

 
Idelalisib ist in Kombination mit Bendamustin und Rituximab eine wichtige neue Therapieoption für Patienten mit rezidivierter oder refraktärer CLL. Prof. Dr. Andrew Zelenetz
 

Mit Idelalisib ist seit September 2014 in der EU der erste Inhibitor der Phosphatidylinositol-3-kinase-p110-Delta (PI3Kδ) in Monotherapie für die Behandlung von Patienten mit CLL zugelassen, die mindestens eine vorhergehende Therapie erhalten haben, oder als Erstlinientherapie bei Patienten mit 17p-Deletion oder TP53-Mutation, die nicht mit einer Chemoimmuntherapie behandelt werden können. Außerdem kann Idelalisib in Monotherapie bei Patienten mit follikulärem Lymphom eingesetzt werden, die auf mindestens 2 vorhergehende Behandlungen refraktär waren.

Besser wirksam in Kombination?

In der Studie 115 sollten nun Wirksamkeit und Verträglichkeit von Idelalisib in Kombination mit der etablierten Standardtherapie aus Bendamustin und Rituximab (BR) untersucht werden, denn die Frage sei, so Zelenetz: „Können wir das Outcome der Patienten mit CLL verbessern?“

Hierzu wurden zwischen Juni 2012 und August 2014 insgesamt 416 erwachsene Patienten mit zuvor behandelter CLL in die Studie aufgenommen, deren Erkrankung innerhalb von weniger als 36 Monaten nach Abschluss der vorherigen Therapie fortgeschritten war und die gegenüber Bendamustin nicht refraktär waren.

Sie erhielten randomisiert 6 Zyklen Bendamustin/Rituximab über 24 Wochen mit zweimal täglich oraler Gabe von entweder 150 mg Idelalisib (n=207) oder Placebo (n=209) bis zur Progression der Erkrankung oder bis zu einer nicht zumutbaren Toxizität.

Frühzeitiger Studienabbruch wegen Überlegenheit im progressionsfreien Überleben

Aufgrund der Empfehlung des unabhängigen Datenüberwachungskomitees wurde die Verblindung der Studie im November 2015 aufgehoben. Die vordefinierte Zwischenanalyse hatte ergeben, dass die Studie ihren primären Endpunkt erreicht hatte: Idelalisib verlängerte das progressionsfreie Überleben im Median von 11,1 Monaten unter Bendamustin/Rituximab auf 23,1 Monate. Dies entspricht einer Senkung des relativen Risiko für eine Progression der Erkrankung oder Tod um 67% (Hazard Ratio HR 0,33, p < 0,0001).

 
Mit jedem Rückfall wird es schwieriger, ein anhaltendes Therapieansprechen zu erreichen. Prof. Dr. Andrew Zelenetz
 

Die günstige Wirkung von Idelalisib auf das progressionsfreie Überleben war in allen Subgruppen nachweisbar, auch bei Hochrisiko-Patienten mit 17p-Deletion oder TP53-Mutation. In der Idelalisib-Gruppe sprachen 68%, in der Vergleichsgruppe 45% der Patienten an. Bei 96% der Idelalisib-Patienten wurden die Lymphknoten um mindestens 50% kleiner, in der Vergleichsgruppe war dies bei 61% der Patienten der Fall.

Die Daten zum Gesamtüberleben sind in beiden Gruppen derzeit noch nicht reif. In der Idelalisib-Gruppe waren 16,4% und in der BR-Gruppe 24,4% der Patienten gestorben (HR 0,55).

Starke Wirkung wird mit häufigeren unerwünschten Wirkungen erkauft

Die stärkere Wirksamkeit wird allerdings mit mehr unerwünschten Wirkungen vom Schweregrad 3 oder höher erkauft. Sie traten bei 93% der Patienten unter Dreifach- und bei 76% unter Zweifachkombination auf. Zu den unerwünschten Ereignissen vom Grad 3 oder mehr in der Idelalisib-Gruppe bzw. in der Placebo-Gruppe gehörten Neutropenie (60% vs. 46%), febrile Neutropenie (20% vs. 6%) und Diarrhö (7% vs. 2%).

In der Studie 115 traten jedoch keine neuen, bislang noch nicht bekannten Nebenwirkungen auf. Bei 11% vs. 6% der Patienten musste die Dosis reduziert und bei 26% vs. 13% die Therapie abgebrochen werden.

 

REFERENZEN:

1. 57. Jahreskongress der American Society of Hematology (ASH), 5. bis 8. Dezember 2015, Orlando/USA

Kommentar

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