Blinatumomab gegen ALL bei Hochrisiko-Patienten: Therapie wirksam und verträglich, aber teuer und aufwändig

Dr. Susanne Heinzl

Interessenkonflikte

17. Dezember 2015

Orlando – Der BITE-Antikörper  Blinatumomab ist bei erwachsenen Hochrisiko-Patienten mit akuter lymphatischer  Leukämie (ALL) wirksam und verträglich. Dies belegen Daten aus 3  Phase-2-Studien, die beim ASH-Kongress in Orlando vorgestellt worden sind [1]. Die  unerwünschten Wirkungen von Blinatumomab sind nach Aussage von Dr. Nicola Gökbuget, Leiterin der  Studienzentrale des Studienzentrums Hämatologie-Onkologie am  Universitätsklinikum Frankfurt, zu managen: „Dies wird bei mehr Erfahrung mit  der Substanz noch besser werden.“

Die ALL bei Erwachsenen hat  eine schlechte Prognose. Bei Rückfall oder Rezidiv liegt das mediane  Gesamtüberleben zwischen 3 und 5 Monaten. Außer Chemotherapie gibt es für  Erwachsene mit rezidivierter und refraktärer ALL (r/r-ALL) derzeit keine breit  akzeptierte Standardtherapie. Deshalb seien neue Therapieansätze dringend  erforderlich, so Prof. Dr. Anjali S.  Advani, Leiterin der Leukämiestation an der Cleveland Clinic, die  Blinatumomab in einer speziellen Sitzung zu  neu zugelassenen Arzneimitteln vorstellte.

Dauerinfusion erforderlich

Blinatumomab ist ein  bispezifischer monoklonaler Antikörper (Bispecific T-Zell engager, BiTE), der  spezifisch an CD19 bindet, welches auf der Oberfläche von Zellen exprimiert  wird, die der B-Linie entstammen, und an CD3, welches auf der Oberfläche von  T-Zellen exprimiert wird (wie Medscape Deutschland berichtete). Es aktiviert endogene T-Zellen durch Verbindung von CD3 im  T-Zellrezeptor (TCR)-Komplex mit CD19 auf gutartigen und malignen B-Zellen.

In der EU ist Blinatumomab  zur Behandlung von Erwachsenen mit  Philadelphia-Chromosom-negativer, rezidivierter oder refraktärer B-Vorläufer-ALL  zugelassen.

Ermutigende Resultate in der Phase 2

Wirksamkeit und  Verträglichkeit wurden in einer von Prof.  Dr. Max Topp, Universitätsklinikum Würzburg, geleiteten und in Lancet  Oncology publizierten multizentrischen einarmigen Phase-2-Studie (211-Studie)  an 189 Patienten mit Philadelphia-Chromosom-negativer rezidivierter oder  refraktärer B-Vorläufer-ALL untersucht. Den primären Endpunkt, die Rate  kompletter Remissionen bzw. kompletter Remissionen mit partieller hämatologischer  Erholung (CR/CRh) innerhalb von 2 Zyklen einer Blinatumomab-Behandlung,  erreichten 81/189 Patienten (42,9%), wobei die Mehrzahl (64 von 81) innerhalb  eines Behandlungszyklus ansprach.

In einer präspezifizierten,  explorativen Analyse erreichten 60 von 73 Patienten mit CR/CRh (82,2%) auch ein  Ansprechen der minimalen Resterkrankung (MRD). Das mediane rezidivfreie  Überleben lag bei 5,9 Monaten, das Gesamtüberleben bei 6,1 Monaten. „Das waren  sehr ermutigende Resultate in einer stark vorbehandelten Patientengruppe“, so  Advani.

 
Die Integration von Blinatumomab in die Behandlung von neu diagnostizierten Patienten kann deren Outcome verbessern. Prof. Dr. Anjali S. Advani
 

Behandlung aufwendig und teuer

Advani ging auch auf  praktische Aspekte der Anwendung von Blinatumomab ein. Ein einzelner  Behandlungszyklus umfasst eine Dauerinfusion über 4 Wochen. Die Behandlungszyklen  werden durch ein 2-wöchiges behandlungsfreies Intervall getrennt. „Die  kontinuierliche Infusion ist wegen der kurzen Halbwertszeit von Blinatumomab  und enttäuschender Wirkung mit Kurzzeit-i.v.-Gabe in frühen Studien  erforderlich“, erläuterte Advani. Sie macht einen Austausch der Beutel  mindestens alle 48 Stunden erforderlich. Im ersten Zyklus müssten die Patienten  in den ersten 9 Tagen der Therapie, im zweiten Zyklus mindestens 2 Tage  hospitalisiert werden.

Und sie wies auch auf die  Kosten der Behandlung hin, die in den USA bei ca. 89.000 Dollar pro Monat  liegen. Unter den unerwünschten Wirkungen hob sie das  Zytokin-Freisetzungs-Syndrom und neurotoxische Effekte als besonders  beachtenswert hervor.

Blinatumomab wird derzeit in  einer Reihe weiterer Studien untersucht, so in der Phase-3-Studie TOWER bei Patienten  mit r/r-ALL im Vergleich zu Standard-Chemotherapie und in der Phase-3-Studie E1910 in der Erstlinientherapie. Advani ist der Ansicht, dass die „Integration von Blinatumomab in  die Behandlung von neu diagnostizierten Patienten deren Outcome verbessern kann“.

Wirksamkeit nach Transplantation

Prof. Dr. Anthony Stein, Gehr  Leukemia Center, City of Hope, Duarte, USA, stellte beim ASH-Kongress eine exploratorische  Analyse der 211-Studie vor, in der das Gesamtüberleben und die Häufigkeit  von unerwünschten Wirkungen bei 64 Patienten untersucht wurden, die vor  Aufnahme in die Studie nach einer Stammzelltransplantation ein Rezidiv erlitten  oder darauf nicht angesprochen hatten.

Eine CR/CRh nach den ersten  beiden Zyklen erreichten 45% der Patienten. Das mediane rezidivfreie Überleben  lag bei 7,4 Monaten, das Gesamtüberleben bei 8,6 Monaten. „Die Ergebnisse waren  damit konsistent mit denen der Gesamt-ITT-Population“, so Stein. Insgesamt  starben 8 Patienten mit unkontrollierter Leukämie an unerwünschten Wirkungen,  wobei ein Fall einer Candida-Infektion von den Untersuchern als  therapieassoziiert eingeordnet wurde.

 
Das sehr tiefe Ansprechen bei 88 Prozent der Patienten ist vielversprechen für die nächsten Studien. Prof. Dr. Giovanni Martinelli
 

Unerwünschte Wirkungen vom  Grad  3 und höher traten bei 88% der  Patienten auf. Stein wies darauf hin, dass es sinnvoll sein könnte, bei dieser  Population in künftigen Untersuchungen zusätzlich weitere Immuntherapien  einzusetzen.

MRD-Ansprechen als Endpunkt

Über Langzeitergebnisse  aus der BLAST-Studie (Studie 203) berichtete Dr. Nicola Gökbuget, Leiterin der Studienzentrale des  Studienzentrums Hämatologie-Onkologie am Universitätsklinikum Frankfurt. „Eine  persistierende minimale Resterkrankung nach Standard-Induktion und  Konsolidierung oder eine erneute MRD nach vorheriger MRD-Negativität bedeuten  ein hohes Rückfallrisiko“, erläuterte sie.

Die persistierende und erneut  auftretende MRD sind Indikationen für eine allogene Transplantation, wobei die  Rückfallrate hoch ist. Daher besteht ein hoher Bedarf an neuen  Therapiemöglichkeiten wie Blinatumomab. 116 Patienten mit B-Zell-Präkursor-AML  und MRD nach mindestens 3 Chemotherapie-Regimen waren mit Blinatumomab  behandelt worden. Patienten mit einer MRD-Response nach einer Gabe von  Blinatumomab zeigten ein längeres Gesamtüberleben und ein längeres  rezidivfreies Überleben als Patienten ohne MRD-Ansprechen.

Gökbuget bescheinigte  Blinatumomab eine sehr gute antileukämische Wirksamkeit bei dieser  Hochrisikopopulation. Die unerwünschten Wirkungen der Substanz sind nach ihrer  Ansicht zu managen, zudem werde man damit mit zunehmender Erfahrung immer  besser umgehen können.

Studie an Patienten mit Philadelphia-Chromosom

ALCANTARA ist eine weitere einarmige Phase-2-Studie, die von Prof. Dr. Giovanni Martinelli, Institut für Hämatologie am S.Orsola-Malpighi-Universitätskrankenhaus in  Bologna und seine Kollegen bei erwachsenen Patienten mit  Philadelphia-Chromosom-positiver r/r-ALL durchgeführt wurde. Wie Martinelli  erläuterte, haben zwar Tyrosinkinase-Inhibitoren wie Nilotinib, Dasatinib und  Ponatinib das Therapieergebnis bei den Patienten verbessert. Aufgrund einer  Resistenzentwicklung werden die Tyrosinkinase-Inhibitoren jedoch häufig  unwirksam.

In  ALCANTARA-Studie wurden 45 Patienten  aufgenommen, von denen 44 resistent auf Tyrosinkinase-Inhibitoren der zweiten  Generation waren. Der primäre Endpunkt CR/CRh wurde bei 36% der Patienten, ein  komplettes MRD-Ansprechen bei 14/16 auswertbaren Patienten erreicht. „Das sehr tiefe Ansprechen bei 88  Prozent der Patienten ist vielversprechen für die nächsten Studien“,  kommentierte der italienische Hämatoonkologe das Ergebnis. Das mediane  Gesamtüberleben lag bei 7,1 Monaten, das rezidivfreie Überleben bei 6,7  Monaten.

 

REFERENZEN:

1. 57. ASH Annual       Meeting, 5. bis 8. Dezember 2015, Orlando/USA

Kommentar

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