ARISE-Studie: Enzym Sebelipase Alfa hält bei tödlicher Speicherkrankheit die Zerstörung der Leber auf

Michael Simm

Interessenkonflikte

20. November 2015

Bisher gab es keine sichere und wirksame Behandlungsmöglichkeit für den angeborenen Lysosomalen saure Lipase-Mangel oder LAL-Mangel. Es handelt sich um einen angeborenen Enzymdefekt, die Häufigkeit der Erkrankung wird auf 1:40.000 bis 1:300.000 Neugeborene geschätzt. Bei Kleinkindern hieß das Leiden früher Wolman-Krankheit; es ist in diesem Alter durch einen sehr schnellen, tödlichen Verlauf charakterisiert. Die historische Bezeichnung Cholesteryl-Ester-Speicherkrankheit war gebräuchlich, wenn es sich um ältere Patienten handelte.

Jetzt ist es gelungen – so die aktuellen Ergebnisse einer Phase-3-Studie mit 66 Patienten – mit einer speziell an Hepatozyten ansetzenden Therapie, die Symptome eines LAL-Mangel deutlich zu verringern. Nach der Gabe des fehlenden Enzyms Sebelipase Alfa besserten sich im Zeitraum von 20 Wochen die Leberwerte und der Cholesterinspiegel sowie die Anzeichen für eine Zirrhose, Hepatomegalie und Leberfibrose. Auch über den Versuchszeitraum hinaus profitierten die Patienten von niedrigeren Cholesterinwerten, Größenabnahme und geringerem Fettgehalt der Leber, berichten Prof. Dr. Barbara K. Burton von der Northwestern University Feinberg School of Medicine und deren Kollegen im New England Journal of Medicine [1].

In einem Kommentar verweist Prof. Dr. Daniel Rader, Leiter der Abteilung für Genetik an der Perelman School of Medicine der University of Pennsylvania, darauf, dass die Erkrankung häufig nicht erkannt werde, der schwerwiegenden Symptome und ernsten Konsequenzen des Leidens zum Trotz. Sebelipase Alfa könne die Behandlung grundlegend verändern. „Um die Patienten effektiv zu behandeln, müssten die Ärzte allerdings bei der Diagnose an diese Krankheit denken und  die Therapie – wenn sie denn verfügbar wird – so früh wie möglich beginnen“, so Rader.

ALT-Wert bei einem Drittel der Patienten normalisiert

Das gentechnisch hergestellte und in der EU bereits unter dem Handelsnamen Kanuma™ zugelassene Enzym Sebelipase Alfa hat in der unlängst veröffentlichten Studie ARISE (Acid Lipase Replacement Investigating Safety and Efficacy) den primären Endpunkt einer Normalisierung des ALT-Wertes bei 31% der Patienten erreicht, und damit signifikant häufiger als ein Placebo (7%). Bis auf 2 Patienten hatten alle wie geplant 11 Infusionen des Enzyms erhalten, so Burton und ihre Kollegen im NEJM.

 
Um die Patienten effektiv zu behandeln, müssten die Ärzte allerdings bei der Diagnose an diese Krankheit denken und die Therapie so früh wie möglich beginnen. Prof. Dr. Daniel Rader
 

Dabei erwies sich die Verumbehandlung auch bei 6 sekundären Endpunkten als überlegen: Das LDL-Cholesterin sank um 28,4% versus 6,2%, das nicht-LDL-Cholesterin um 28% versus 6,9%, während das HDL-Cholesterin um 19,6% zunahm gegenüber einer Abnahme von 0,3% unter Placebo. AST normalisierte sich bei 42% der Enzymempfänger aber nur bei 3% unter Placebo. Die Triglyzeridwerte sanken um 25,5% versus 11,1%, und der per Magnetresonanztomografie gemessene Fettgehalt der Leber ging mit der Enzymtherapie um 32% zurück – gegenüber 4,2% unter Placebo.

Die Patienten in dieser Studie waren zwischen 4 und 58 Jahren (Durchschnitt 16 Jahre) alt und in der Verumgruppe bei Manifestation des Leidens durchschnittlich 8 Jahre. Bei allen war eine Leberfibrose diagnostiziert worden.

Die chronisch-progressive Erkrankung LAL-Mangel ist genetisch verursacht und führt bei den Patienten zu multiplen Organschäden, die meisten sterben jung. „Unglücklicherweise haben sich die historischen Behandlungsversuche als unwirksam erwiesen, um den verheerenden Verlauf der Krankheit zu beeinflussen“, erklärt Burton.

Die verringerte Enzymaktivität führt zu einer Anreicherung von Cholesteryl-Estern und Triglyzeriden in den Organen und Blutgefäßen, die neben den genannten Leberschäden auch eine beschleunigte Arteriosklerose und kardiovaskuläre Erkrankungen verursacht. Klinisch kann sich ein LAL-Mangel bereits bei Kleinkindern zeigen. Das Leiden manifestiert sich im Median im Alter von 5,8 Jahren. Von den Kindern und Erwachsenen mit LAL-Mangel entwickeln etwa 50% binnen 3 Jahren eine Fibrose oder Zirrhose der Leber, oder sie benötigen eine Organtransplantation. In einer historischen Kohorte zeigte sich, dass diese sehr jungen Patienten im Median nur 3,7 Monate nach Stellung der Diagnose überlebten.

 
Unglücklicherweise haben sich die historischen Behandlungsversuche als unwirksam erwiesen, um den verheerenden Verlauf der Krankheit zu beeinflussen. Prof. Dr. Barbara K. Burton
 

Längeres Überleben für Kleinkinder dokumentiert

Wie der Hersteller von Sebelipase Alfa in einer Pressemitteilung angibt, zeigen die bei der europäischen Arzneimittelbehörde EMA hinterlegten Daten aus 2 Studien nun jedoch einen signifikanten Überlebensvorteil durch das rekombinante Enzym bei der Kleinkindform der Krankheit: 6 von 9 damit behandelte Patienten überlebten länger als 12 Monate, dagegen kein einziges von 21 in einer unbehandelt gebliebenen historischen Kohorte.

Zwar zeigt die aktuelle Studie, dass eine Enzymersatztherapie die Progression zum Endstadium einer Leberfibrose verlangsamen kann, bekräftigt Kommentator Rader. „Für eine Bestätigung brauchen wir aber ein längeres Follow-up bei einer größeren Anzahl von Patienten.“

Gravierende Nebenwirkungen waren bei den zur Zulassung eingereichten Studien bei 3% der Patienten beobachtet worden: Sie hatten Anzeichen und Symptome wie Unwohlsein, konjunktivale Rötungen, Atemnot, generalisierter und juckender Ausschlag, Tachykardie, Tachypnoe und Urtikaria gezeigt, die als Anzeichen einer Anaphylaxie gedeutet wurden.

In der aktuellen Studie kam es unter Sebelipase Alfa nur bei einem Patienten zu einer Infusions-assoziierten Reaktion. Die Behandlung wurde ausgesetzt, aber in der anschließenden Open-label Periode ohne weitere Komplikationen wieder aufgenommen. Bei einigen Patienten hatten sich auch Antikörper gegen das Enzym gebildet, die jedoch keinen merklichen Einfluss auf die Wirksamkeit der Therapie hatten, wie die Autoren anmerken.

 

REFERENZEN:

1. Burton BK, et al: NEJM 2015;373:1010-20

Kommentar

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