Krebs individuell behandeln: Die Präzisionsonkologie ist auf dem Vormarsch

Michael Simm

Interessenkonflikte

20. November 2015

Prof. Dr. Christof von Kalle

Basel – Einen Paradigmenwechsel hin zur Präzisionsonkologie konstatiert Prof. Dr. Christof von Kalle, Leiter des Nationalen Centrums für Tumorerkrankungen (NCT) in Heidelberg. Als Beleg dafür präsentierte er auf der Jahrestagung der Deutschen, Österreichischen und Schweizerischen Fachgesellschaften für Hämatologie und Medizinische Onkologie (DGHO) in einer Plenarsitzung zahlreiche, teils noch nicht publizierte Forschungsarbeiten [1].

„Wir fangen an, in die Zellen hineinzuschauen“, sagte von Kalle. Was die Forscher dabei vorwiegend mithilfe genetischer Analysen beobachten, erlaubt eine Stratifizierung der Patienten, die zunehmend in die Therapieentscheidungen mit einfließt.

Maßgeschneiderte Behandlung dank Genanalyse

Zum Nutzen solch einer Stratifizierung wurden auf dem Meeting der US-Gesellschaft für Klinische Onkologie (ASCO) 3 größere Untersuchungen mit insgesamt 975 Patienten vorgestellt: Mi-Oncoseq heißt eine Studie des Michigan Center for Translational Pathology am University of Michigan Health Center, bei der man ebenso wie beim MASTER-Programm am Nationalen Centrum für Tumorerkrankungen in Heidelberg sämtliche Gene sequenzierte, die für Proteine kodieren (Whole-Exon-Sequencing) sowie zusätzlich die RNA untersuchte. An der University of California in San Diego (UCSD) beschränkte man sich beim PREDICT-Programm dagegen auf ein Panel von „nur“ 236 Genen.

In der Analyse fanden sich Hinweise auf den möglichen Nutzen experimenteller Wirkstoffe oder von Off-label-Arzneien oder die Möglichkeit einer Response-Vorhersage bei etwa 60% der Patienten, deren gesamtes Exom sequenziert worden war (Das PREDICT-Programm hatte diesen Anteil nicht quantifiziert).

Bei etwa einem Viertel der Patienten in allen 3 Studien wurde die Therapie entsprechend angepasst und man erfasste anschließend die Ansprechraten im Vergleich zu einer Kontrollgruppe ohne solch eine „maßgeschneiderte“ Behandlung.

Vom PREDICT-Programm liegen die umfangreichsten Daten vor. Demnach sprachen 36% der Patienten in der Interventionsgruppe an (Stabilisierung, partielle oder vollständige Response), gegenüber 16% in der Kontrollgruppe. Der Vorteil beim progressionsfreien Überleben war mit 4 gegenüber 3 Monaten signifikant. Beim Gesamtüberleben zeigt sich mit 14 gegenüber 10 Monaten ein Trend zugunsten der Intervention, die Signifikanz wurde hier aber verfehlt.

Ebenfalls auf dem ASCO-Meeting präsentierten Dr. Maria Schwaederle vom Center for Personalized Cancer Therapy der University of California, San Diego und ihre Kollegen eine inzwischen auch veröffentlichte Metaanalyse zu 570 Phase-2-Studien mit insgesamt 32.149 Patienten zu den Auswirkungen einer personalisierten Krebstherapie. Beim Vergleich der Studienarme mit versus ohne personalisierte Behandlung erwies sich die erste Strategie über alle Krebserkrankungen hinweg als Prädiktor für ein besseres Ergebnis und geringere Toxizität.

Netzwerk Genomische Medizin Lungenkrebs in Deutschland richtungsweisend

Als richtungsweisend bei der personalisierten Krebsmedizin in Deutschland hob von Kalle das Netzwerk Genomische Medizin Lungenkrebs (NGM) hervor, dem sich 200 Behandlungszentren angeschlossen haben. Die zentrale Testung in Köln leistet derzeit mehr als 5.000 Diagnosen jährlich und dass die Überlebenswahrscheinlichkeit mit einer entsprechend angepassten Therapie steigt, konnte die Arbeitsgruppe um den ärztlichen Leiter des Centrums für Integrierte Onkologie Köln Bonn, Prof. Dr. Jürgen Wolf, erst kürzlich wieder bestätigen:

Mithilfe der Next-Generation-Sequenziertechnik (NGS) fand man unter 1.137 Patienten 19 mit einem Rearrangement des ROS1-Gens, die dann mit eine zielgerichteten Therapie mit dem Wirkstoff Crizotinib erhielten. Das Ansprechen der ROS1-positiven Patienten auf die Chemotherapie war „bemerkenswert gut” und das Gesamtüberleben mit 5,3 Jahren signifikant besser als das aller anderen Gruppen, berichten die Forscher in Oncotarget.

 
Große Unterschiede im Überleben sind auf unterschiedlich guten Zugang zur frühen Diagnose und einer optimalen Behandlung zurückzuführen. Prof. Dr. Christof von Kalle
 

Allerdings, kritisierte von Kalle, werden solche Mutationstests gegenwärtig noch nicht flächendeckend gemacht. Bei den häufiger therapierelevanten EGFR-Mutationen sind es gegenwärtig erst 52% aller Lungenkrebspatienten in Deutschland, wodurch nach einer Hochrechnung des NGM 3.742 Lebensjahre jährlich gewonnen werden. Würde man flächendeckend testen und entsprechend behandeln, ließen sich 7.196 Lebensjahre gewinnen, rechnete von Kalle vor.

„Die Fortschritte bei Hochgeschwindigkeits-DNA- und RNA-Sequenziertechniken liefern zunehmend genauere Informationen über alle somatischen Veränderungen individueller Krebsgenome bei fallenden Kosten“, erläuterte auch von Kalles Kollege Prof. Dr. Stefan Fröhling bei seinem Vortrag über Translationale Forschung bei der DGHO-Tagung.

Forschung und Routinebehandlung verzahnt

Am NCT in Heidelberg hat man mit MASTER (Molecular Aided Stratification for Tumor Eradication Research) ein ehrgeiziges Programm gestartet, mit dem Ziel, die genannten Fortschritte direkt in die Routinebehandlung einfließen zu lassen. Aufgenommen werden Patienten unter 50 Jahren, mit fortgeschrittenen Krebserkrankungen unterschiedlicher Histologien. Komplett sequenziert werden hier das gesamte Genom und die RNA aus einer Probe des Tumors sowie die DNA von gematchtem normalem Gewebe.

Eine interdisziplinäre Evaluation (Precision Oncology Tumor Board) identifiziert anhand dieser Daten mögliche Angriffspunkte für eine Therapie, um die Patienten schließlich in Studien der Phase 1 oder 2 zu vermitteln, bei denen die Therapie aufgrund molekularer Kriterien stratifiziert wird.

Von aktuell 480 registrierten Teilnehmern konnten 387 eingeschlossen werden. Für 316 wurden alle geplanten Untersuchungen durchgeführt, für 259 erfolgte die gemeinsame Evaluierung. Daraus ergaben sich 166 Therapieempfehlungen (64%) und eine entsprechend angepasste Behandlung in 42 Fällen (25%).

Basierend auf den veränderten Signalwegen im den Tumoren der Patienten haben die Wissenschaftler 6 Interventionsgruppen (Baskets) gebildet, bei denen jeweils unterschiedliche Wirkstoffe oder Kombinationen erfolgversprechend erscheinen.

Die vorläufigen Resultate zeigen, dass die ursprüngliche Diagnose anhand der neuen Daten in 5% der Fälle (12/259) revidiert werden musste und dass man bei 42% der „präzisionsbehandelten“ Patienten (20/42) eine Stabilisierung oder ein Ansprechen auf die Therapie verzeichnen konnte. Im nächsten Schritt will man die Ergebnisse weiter verfolgen und besonders erfolgreiche Baskets ermitteln, weitere molekularbiologische Informationen in das „Profiling“ mit einbeziehen und schließlich anhand dieser Informationen interventionelle Studien konzipieren.

Zahlreiche weitere Forschungsarbeiten, die von Kalle in Basel präsentiert hat, untermauern den Trend hin zur „Präzisionsonkologie“. Dass indes längst noch nicht alle Patienten von den bereits verfügbaren Therapien profitieren, verdeutlichte der Wissenschaftler mit dem letzten seiner Beispiele für die „Beste Forschung“: Er verwies auf die kürzlich im Lancet veröffentlichte CONCORD-2-Studie zur globalen Erfassung des Krebsüberlebens.

Die Daten von mehr als 25 Millionen Patienten aus 67 Ländern belegen zwar einen Anstieg der 5-Jahres-Überlebensraten für Darm- Brust- und Prostatakrebs. Mindestens ebenso wichtig ist aber für von Kalle die Feststellung: „Große Unterschiede im Überleben sind auf unterschiedlich guten Zugang zur frühen Diagnose und einer optimalen Behandlung zurückzuführen.“

 

REFERENZEN:

Jahrestagung der Deutschen, Österreichischen und Schweizerischen Fachgesellschaften für Hämatologie und Medizinische Onkologie, 9. bis 13. Oktober 2015, Basel

 

Kommentar

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