Frühwarnsystem für die Nierenfunktion: Neuer Biomarker soll drohenden Funktionsverlust anzeigen

Julia Rommelfanger

Interessenkonflikte

17. November 2015

Ein erhöhter Plasmawert der löslichen Form des Proteins Urokinase-Rezeptors (suPAR) kann schon Jahre im Voraus auf eine drohende chronische Nierenkrankheit (chronic kidney disease/CKD) hindeuten. Diesen Schluss lässt eine prospektive Kohortenstudie mit 3.683 Patienten mit kardiovaskulären Erkrankungen zu, die im New England Journal of Medicine veröffentlicht worden ist [1].

„Wir haben festgestellt, dass erhöhte Plasmakonzentrationen von suPAR mit einem Abfall der geschätzten glomerulären Filtrationsrate (eGFR) sowie mit der Entwicklung einer chronischen Nierenkrankheit korreliert“, schreiben die Forscher um Dr. Salim Hayek vom Institut für kardiovaskuläre Forschung an der Emory University School of Medicine in Atlanta, USA.

Diese Korrelation fand sich bei Patienten mit normaler Nierenfunktion zu Studienbeginn und war unabhängig von konventionellen Risikofaktoren für Nieren- und kardiovaskuläre Erkrankungen. Diese Ergebnisse qualifizierten suPAR als „Biomarker für eine chronische Nierenerkrankung“ und könne Patienten „bereits sehr früh im Krankheitsverlauf“ identifizieren, so das Fazit des Studienteams.

Prof. Dr. Jan T. Kielstein

Risikopatienten sollten vor allem flächendeckend getestet werden

Skeptischer äußert sich Prof. Dr. Jan T. Kielstein, Arzt für Innere Medizin und Nephrologie am Klinikum Braunschweig: „Auch, wenn die Studie exzellent publiziert wurde, reicht dies nicht aus, um suPAR nun im Routinelabor messen zu lassen. Die Ergebnisse müssen in anderen großen Kohorten wie etwa der German Chronic Kidney Disease (GCKD)-Studie, der größten Kohortenstudie zu Nierenerkrankungen in Deutschland mit mehr als 5.000 Teilnehmern, bestätigt werden“, betont er gegenüber Medscape Deutschland. „Außerdem muss die Überlegenheit von suPAR gegenüber einer Kombination von klassischen – und kostengünstigen – Biomarkern gezeigt werden.“

Auch habe die Etablierung eines neuen Tests aktuell nicht unbedingt oberste Priorität. „Was wir in Deutschland benötigen, um bei möglichst vielen Patienten Nierenerkrankungen zu entdecken, insbesondere bei Diabetikern und Hypertonikern, ist nicht primär ein neuer Test, sondern die konsequente Untersuchung von kostengünstigen Markern, die eine Einschränkung der Nierenfunktion oder eine Schädigung der Niere anzeigen“, so Kielsteins Forderung.

Denn noch immer werde die Nierenfunktion häufig allein durch die Messung des Serumkreatinins evaluiert, welches auch bei einem 50%-igen Verlust der Nierenfunktion „normal“ sein könne. „Daher müssen wir den klassischen Nieren-TÜV – also eGFR und Quantifizierung der Proteinurie mittels Albumin/Kreatinin-Ratio im Urin – flächendeckend bei Risikopatienten umsetzen.“

 
Auch, wenn die Studie exzellent publiziert wurde, reicht dies nicht aus, um suPAR nun im Routinelabor messen zu lassen. Prof. Dr. Jan T. Kielstein
 

Bisherige Risikoabschätzung erst nach erheblicher Schädigung der Niere

Beide Tests werden jedoch im frühen Krankheitsstadium als „unsensibel“ betrachtet, schreiben die Autoren. Da die chronische Nierenerkrankung im Anfangsstadium meist symptomlos verläuft, sie aber – unter anderem – mit einem erhöhten kardiovaskulären Risiko assoziiert ist, wäre es aber wichtig, Risikopatienten früh zu identifizieren.

„Albuminurie und verminderte Nierenfunktion werden oft erst dann entdeckt, wenn die Niere bereits erheblich geschädigt ist“, erklären auch Dr. Karl Skorecki (Technion – Israel Institute of Technology, Rambam Health Care Campus, Haifa, Israel) und seine Kollegen in einem Editorial zu der US-Studie [2]. Daher müsse dringend nach neuen Biomarkern geforscht werden, die eine drohende CKD anzeigen, damit medizinische Interventionen zur Verlangsamung oder Verhinderung einer Progression rechtzeitig in die Wege geleitet werden könnten, fordern sie.

Der Urokinase-Rezeptor (uPAR) ist ein Protein, das normalerweise in der Zellmembran verankert ist, jedoch auch in löslicher Form (soluble uPAR) im Blut zirkuliert. In früheren Studien fand sich ein Zusammenhang zwischen hohen Plasmaspiegeln und der schweren chronischen Nierenerkrankung fokal segmentale Glomerulosklerose (FSGS), die durch Vernarbungen der Kapillarschlingen des Nierenkörperchens gekennzeichnet ist.

Jedoch sei die Studienlage hinsichtlich der Aussagekraft von suPAR bei Nierenerkrankungen bisher „kontrovers“, bemerken Skorecki und seine Kollegen, weil nicht alle Studien einen Zusammenhang von erhöhten suPAR-Spiegeln und Nephropathie feststellen konnten. Das Team um Hayek vermutete einen direkten Zusammenhang des Plasma-suPAR-Spiegels mit beginnender CKD.  

 
Albuminurie und verminderte Nierenfunktion werden oft erst dann entdeckt, wenn die Niere bereits erheblich geschädigt ist. Dr. Karl Skorecki
 

Abnahme der Nierenfunktion und suPAR-Werte korrelieren

Um die Korrelation des Biomarkers mit der Nierenfunktion – gemessen anhand der eGFR – zu untersuchen, haben die Forscher 3.683 Patienten mit kardiovaskulären Erkrankungen rekrutiert, die in der Emory Cardiovascular Biobank, einem Register von Patienten, die sich einer Herzkatheteruntersuchung unterzogen haben, eingetragen waren. Die eGFR wurde zu Studienbeginn und bei 2.292 Patienten (62%) mindestens einmal während des Follow-ups gemessen.

Im Verlauf der Studie fiel die eGFR bei denjenigen Patienten stärker ab, die zu Studienbeginn erhöhte suPAR-Spiegel aufwiesen. Nach 5 Jahren betrug der Abfall im Schnitt 7,3% bei einem suPAR-Spiegel bis 3.039 pg/ml (1. Viertel < 2.373 pg/ml; 2. Viertel 2.373-3.039 pg/ml; im 3. Viertel 14,5% mit 3.040-4020 pg/ml; im letzten Viertel 20,4% mit > 4.020 pg/ml).

Bei den 921 Teilnehmern mit einer normalen eGFR zu Studienbeginn (mindestens 90 ml/min pro 1,73 m2) war die Korrelation zwischen dem suPAR-Wert und dem Abfall der eGFR am deutlichsten. Höhere suPAR-Werte waren zudem assoziiert mit signifikant höheren CKD-Inzidenzraten. Bei Patienten, die sich im zweithöchsten Viertel der suPAR-Konzentrationen befanden, bestand ein doppelt so hohes, bei denen im obersten Viertel ein dreifach höheres CKD-Risiko, im Vergleich zu Patienten in der niedrigsten suPAR-Kategorie.

„Diese Ergebnisse lassen darauf schließen, dass suPAR mit einem progressiven Abfall der Nierenfunktion einhergeht“, schlussfolgern die Autoren.

 
Neue Biomarker wie suPAR haben häufig mehr Sex-Appeal. Ob sie aber für die Routine geeignet sind, wird sich erst zeigen. Prof. Dr. Jan T. Kielstein
 

Kann suPAR die Risikostratifizierung wirklich verbessern?

Kielstein jedoch geht nach diesen Ergebnissen noch nicht von einem eindeutigen Zusammenhang aus: „Vor vier Jahren wurde suPAR als spezifischer Marker und Mediator für die FSGS propagiert – jetzt wird es als Marker für Nierenkrankheiten allgemein propagiert“, bemerkt er. Wichtig sei es in künftigen Studien zu klären, ob das Protein wirklich ein Marker und vielleicht sogar ein wichtiger und modifizierbarer Mediator der chronischen Nierenkrankheit sei. „Das heißt also, ob die Beeinflussung des suPAR zu einer Verlangsamung des Nierenfunktionsverlustes führt oder das Einsetzen einer Nierenerkrankung sogar verzögern oder verhindern kann“, erklärt der Nephrologe.

In der US-Studie ergab die Einbindung des suPAR-Werts in ein statistisches Modell mit traditionellen Risikofaktoren zur Feststellung einer CKD eine „substanzielle Re-Klassifizierung des Teilnehmerrisikos nach der Addition des suPAR-Werts“. Das ist für Kielstein jedoch nicht zwangsläufig ein Hinweis auf die Eignung von suPAR zur Risiko-Stratifizierung: „Die Studie zeigt eindrucksvoll, dass die beiden etablierten Marker, die wir für den „Nieren-TÜV“ zur Verfügung haben – die Abschätzung der Nierenleistung durch die eGFR und die Quantifizierung der Nierenschädigung durch Albumin/Kreatinin Ratio im Urin –, nicht perfekt sind. Neue Biomarker wie suPAR haben häufig mehr Sex-Appeal. Ob sie aber für die Routine geeignet sind, wird sich erst zeigen.“

Für die Interpretation des Tests seien weitere Studien erforderlich. Zudem sei der Kostenfaktor bei einer möglichen Routine-Administration des suPar-Tests nicht unerheblich. Auch bei einem häufigen Einsatz in der Klinik liegen die Kosten des Assays „mindestens um den Faktor zehn höher als bei eGFR und Albumin/Kreatinin-Ratio im Urin zusammen“.

 

REFERENZEN:

1. Hayek SS, et al: NEJM 2015;373:1916-1925

2. Skorecki KL, et al: NEJM 2015;373:1971-1972

Kommentar

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