Chemie-Nobelpreis für DNA-Reparatur: Grundlage für den ersten Vertreter einer neuen Art von Krebsmedikamenten

Dr. Jürgen Sartorius

Interessenkonflikte

20. Oktober 2015

Im Juni dieses Jahres konnte erstmals ein Medikament zugelassen werden, das den Reparaturmechanismus von Karzinomzellen hemmt. Den Grundstein für diese neue Art von Krebswirkstoffen legten die 3 Wissenschaftler, die den diesjährigen Nobelpreis für Chemie für ihre Forschung über DNA-Reparaturmechanismen erhalten [1].

Die durch diese Auszeichnung gewürdigten Leistungen und Erkenntnisse, die zunächst in Bakterien gefunden wurden, stammen aus den frühen 1980er-Jahren. Beim Menschen sind die Vorgänge zur permanenten Rekonstitution der DNA allerdings so komplex, dass über 30 Jahre vergingen, bis diese Erkenntnisse ihre therapeutische Anwendung fanden.

DNA-Reparatur kann Krebsentstehung verhindern ...

DNA-Reparatur und Krebsentstehung hängen eng zusammen. Einflüsse von außen, wie UV-Strahlung, Tabakrauch, aber auch Stress und die permanente Replikation der DNA, die zur Zellteilung notwendig ist, verursachen Schädigungen des Erbmoleküls. „Zurzeit wird geschätzt, dass jede Zelle in unserem Körper mindestens 10.000 Schädigungen pro Tag ausgesetzt ist. Reparaturmechanismen, die sich dieser Schäden annehmen und sie korrigieren, sind deshalb für die Gesunderhaltung essentiell“, bestätigt Prof. Dr. Caroline Kisker vom Rudolf Virchow Center for Experimental Biomedicine der Universität Würzburg.

Die 3 Nobelpreisträger, der Schwede Tomas Lindahl (Jahrgang 1938), der US-Amerikaner Paul Modrich und der türkischstämmige Amerikaner Aziz Sancar (beide Jahrgang 1946), leisteten seit den 1970er-Jahren entscheidende Beiträge zur Aufklärung der Mechanismen der DNA-Reparatur. So werden während der Replikation der DNA falsch eingebaute Basen, sogenannten Mismatches, in einem Zusammenwirken verschiedener Proteine erkannt und gegen die korrekten Basen ausgetauscht. Andere Proteinkomplexe erkennen und reparieren jeweils spezifische Veränderungen, die durch schädliche Einwirkungen auf das DNA-Molekül entstehen.

 
Zurzeit wird geschätzt, dass jede Zelle in unserem Körper mindestens 10.000 Schädigungen pro Tag ausgesetzt ist. Prof. Dr. Caroline Kisker
 

... aber auch Krebstherapien blockieren

Sancar sagte in einem ersten Interview nach der Bekanntgabe des Nobelpreiskomitees, er freue sich, dass die Medizin inzwischen die Wichtigkeit der DNA-Reparatur für die Erhaltung des Lebens erkannt habe und heute zahlreiche Forscher an dem Mammutprojekt arbeiteten, diese für Krebsbehandlungen nutzbar zu machen.

„Viele Zytostatika oder Bestrahlungen schädigen die DNA. Entscheidend für den Therapieerfolg ist dann, ob die Krebszellen diese Schäden reparieren können oder nicht“, erläuterte Sancar.

PARP-Inhibitoren hemmen die DNA-Reparatur gezielt...

Auf die Verhinderung der DNA-Reparatur in Krebszellen zielt die Substanzklasse der Poly-(ADP-Ribose)-Polymerase (PARP)-Inhibitoren ab, von denen es  bisher erst ein verfügbares Krebsmedikament gibt. Die Zulassung von Olaparib (Lynparza®, Astra Zeneca) beschränkt sich derzeit allerdings auf die Erhaltungstherapie bei Patientinnen mit einem platin-sensitiven Rezidiv eines Ovarialkarzinoms, bei denen eine BRCA1- bzw. BRCA2-Mutation vorliegt.

In der Zulassungsstudie wurde unter Olaparib eine Verlängerung der progressionsfreien Überlebenszeit von median 4,3 Monaten unter Placebo auf 11,2 Monate beobachtet [2]. Die Gesamtüberlebenszeit der Studienteilnehmerinnen verlängerte sich gegenüber Placebo allerdings lediglich von 31,9 auf 34,9 Monate.

 
Einerseits brauchen die Krebszellen die fehlerhafte DNA-Reparatur … , andererseits bietet aber genau dieser Umstand die Möglichkeit, sie gezielt zum Zelltod zu führen. Prof. Dr. Caroline Kisker
 

... um Tumorzellen für cis-Platin angreifbar zu machen

Die therapeutische Wirkung von Olaparib beruht dabei auf der PARP-Inhibition, durch die die Reparatur von DNA-Einzelsträngen verhindert wird. Dadurch treten bei der Zellteilung Doppelstrangbrüche in der DNA häufiger auf, die dann in den BRCA-mutierten Zellen nicht mehr repariert werden können. Denn die BRCA-Gene kodieren für Proteine, die zu einem Reparaturmechanismus von doppelsträngiger DNA gehören.

Gesunde Zellen ohne diese Mutation, die also DNA-Doppelstränge reparieren können, werden durch die PARP-Inhibition nicht beeinträchtigt. Dies führt im Vergleich zu Zytostatika allein zu einer wesentlich besseren Verträglichkeit dieser Behandlung.

Genotypisierung der Patienten ist notwendig

An diesem Beispiel wird aber auch sowohl die Komplexität der DNA-Reparaturmechanismen eukaryotischer Zellen deutlich als auch die Komplexität der onkologischen Therapie, die eine Genotypisierung der Patienten erfordert und nur für bestimmte Tumorzellen Erfolg verspricht. „Einerseits brauchen die Krebszellen die fehlerhafte DNA-Reparatur für ihre Entstehung und Entwicklung, andererseits bietet aber genau dieser Umstand die Möglichkeit, sie gezielt zum Zelltod zu führen“, erklärt Kisker.

So zeigt Olaparib bei Brustkrebspatientinnen ohne BRCA1/2-Mutation keine Wirkung. Deshalb wurde in früheren Studien, bei denen das Patientinnenkollektiv nicht gezielt aufgrund dieser Mutationen ausgewählt worden war, für den Wirkstoff kein klarer Therapieerfolg beobachtet. Daraufhin wurden viele Erwartungen zunächst enttäuscht, weil die Therapie nicht personalisiert erfolgt war.

 
Obwohl personalisierte Krebstherapie heutzutage immer wichtiger wird, haben Reparaturmechanismen … bislang noch keine große Rolle gespielt. Prof. Dr. Caroline Kisker
 

Gegenwärtig wird Olaparib in Phase-3-Studien zur Primärtherapie des Ovarialkarzinoms sowie bei Brust-, Pankreas- und Magenkrebs bei Patientinnen mit BRCA1/2-Mutationen untersucht. Darüber hinaus werden weitere PARP-Inhibitorsubstanzen in klinischen Studien geprüft.

Neue Therapiemöglichkeiten kommen in Sicht

„Obwohl personalisierte Krebstherapie heutzutage immer wichtiger wird, haben Reparaturmechanismen bei der personalisierten Medizin bislang noch keine große Rolle gespielt. Neue Studien zeigen jedoch, dass diese immer stärker in den Fokus rücken“, bewertet Kisker die aktuelle Situation. So konnte letztes Jahr in einer amerikanischen Studie gezeigt werden, dass Patienten mit einem muskelinvasivem Urothelialkarzinom, die auf eine cis-Platin basierte Chemotherapie als „Responder“ ansprachen, vermehrt eine Mutation in einem bestimmten Reparaturgen aufwiesen.

Auch Kisker forscht mit ihrer Arbeitsgruppe an den für solche Nukleotidexzisions-Reparaturen (NER) notwendigen Enzymen. Diese Enzyme schneiden gemeinsam ganze 20 bis 30 Nukleotide umfassende fehlerhafte Stücke aus der DNA heraus und ersetzen sie durch korrekte Stücke. „Wir entwickeln Modelle für die molekularen Prozesse der DNA-Reparatur, die durch die Aktionen der einzelnen daran beteiligten Proteine gesteuert werden. Die daraus gewonnenen Erkenntnisse sollen die Grundlagen zur Entwicklung neuer Therapieoptionen bilden“, fasst sie die Ziele ihrer Arbeit zusammen.

Somit ist die molekularbiologische Forschung auf dem Gebiet der DNA-Reparaturmechanismen, die vor über 40 Jahren begonnen hat, noch längst nicht beendet. Aber in diesem Jahr hat sie durch die Verleihung des Nobelpreises und die Zulassung des ersten onkologischen Wirkstoffs, der auf DNA-Reparatur basiert, einen bedeutenden Höhepunkt erreicht.

 

REFERENZEN:

1. Nobelpreis in Chemie 2015

2. Lederman J, et al: Lancet Oncol 2014;15:852-861

Kommentar

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