Combi-v-Studie: Die längste bisher beobachtete Überlebenszeit beim fortgeschrittenen Melanom

Susanne Heinzl

Interessenkonflikte

8. Oktober 2015

Prof. Dr. Caroline Robert

Wien – Mit der Kombination aus Dabrafenib und Trametinib kann die Überlebenszeit von Patienten mit fortgeschrittenem Melanom weiter verlängert werden. In der Combi-v-Studie lebten mit dieser Kombination nach 2 Jahren noch 51% der Patienten, während es bei Monotherapie mit Vemurafenib 38% waren.

Die mediane Überlebenszeit unter der Kombination lag bei 25,6 Monaten. „Dies ist die längste Überlebenszeit, die bei solchen Patienten in einer randomisierten Phase-3-Studie bislang erreicht worden ist“, kommentierte Prof. Dr. Caroline Robert, Institut Gustave Roussy, Paris, ihre beim Europäischen Krebskongress in Wien vorgestellten Ergebnisse der Studie [1].

Rasche Resistenzentwicklung unter BRAF-Inhibitor-Monotherapie

Etwa 40 bis 60% der metastasierten Melanome weisen eine BRAFV600-Mutation auf, die zu einer konstitutiven Aktivierung des Mitogen-aktivierten Protein-Kinase(MAPK)-Stoffwechselwegs führt. Die BRAFV600-Hemmer Vemurafenib und Dabrafenib verbesserten in früheren Studien bei Patienten mit metastasiertem Melanom und dieser Mutation das progressionsfreie Überleben und das Gesamtüberleben im Vergleich zu Chemotherapie.

Aufgrund einer erworbenen Resistenz kann es jedoch nach einem medianen progressionsfreien Intervall von 6 bis 8 Monaten zur erneuten Progression kommen. Die Mechanismen der Resistenzentwicklung sind vielfältig. Die gleichzeitige Hemmung von MEK kann jedoch die Entwicklung von Resistenzen verzögern.

Dabrafenib und Trametinib in der Combi-v-Studie

In der Combi-v-Studie wurde daher die Kombination aus dem BRAF-Inhibitor Dabrafenib und dem MEK-Inhibitor Trametinib im Vergleich zu Vemurafenib untersucht. Aufgenommen wurden 704 unbehandelte Patienten mit BRAFV600-mutiertem fortgeschrittenem oder metastasiertem Melanom. Weil bei einer Interimsanalyse die Patienten der Kombinationsgruppe signifikant länger überlebt hatten als die Patienten der Vergleichsgruppe, wurde die Studie im Juli 2014 gestoppt.

Die Ein-Jahres-Überlebensrate lag bei 72% unter der Kombination und bei 65% unter Vemurafenib [2]. In Wien stellte Robert nun die Daten zum 2-Jahres-Überleben nach einem medianen Follow-Up von 19 Monaten vor.

 
Dies ist die längste Überlebenszeit, die bei solchen Patienten in einer randomisierten Phase-3-Studie bislang erreicht worden ist. Prof. Dr. Caroline Robert
 

Zwei Jahre Überlebenszeit im Median

Jeweils 352 Patienten hatten die Kombination aus Dabrafenib und Trametinib bzw. die Vemurafenib-Monotherapie erhalten. Robert stellte folgende Überlebensdaten vor:

  • • Das mediane Gesamtüberleben betrug für die Kombination 25,6 Monate (95%-Konfidenzintervall 22,6 Monate bis noch nicht erreicht)

  • • und für Vemurafenib 18,0 Monate (15,6 bis 20,7 Monate).

  • • Dies entspricht einer Senkung des Sterberisikos um 34% (Hazard-Ratio 0,66; p<0,001).

  • • Unter der Kombination lebten nach 2 Jahren noch 51%, unter Vemurafenib noch 38% der Patienten. „Das längste Überleben, das jemals nachgewiesen wurde“, betonte die Dermatologin mehrfach.

Sehr deutlich unterschied sich auch das progressionsfreie Überleben mit im Median 12,6 Monaten unter Dabrafenib/Trametinib versus 7,3 Monate unter Vemurafenib (HR 0,61; p<0,001).

Patienten mit einer niedrigen Aktivität der Serum-Lactatdehydrogenase (LDH) profitieren besonders gut von der Therapie: Mit der Kombination lag das progressionsfreie Überleben hier bei 17,5 Monaten, für den Parameter Gesamtüberleben ist der Median noch nicht erreicht. Unter Vemurafenib dauerte es bis zur Progression im Median 9,2 Monate und die Patienten überleben 21,5 Monate. Bei hohen LDH-Werten sind die Ergebnisse mit beiden Therapien deutlich schlechter: „Hier haben wir immer noch einen hohen Bedarf an wirksamen Therapien“, sagte Robert.

Kombination ist zugelassen

Schwere unerwünschte Wirkungen waren in beiden Gruppen ähnlich häufig, auch bei längerer Nachbeobachtungszeit wurden keine neuen, unerwarteten Nebenwirkungen gesehen.

„Dabrafenib und Trametinib haben eine Überlegenheit im Vergleich zu einer Monotherapie mit einem BRAF-Hemmer nun in zwei Phase-3-Studien gezeigt. Dies unterstützt ihren Einsatz als Standardtherapie bei Patienten mit BRAFV600-mutiertem Melanom“, so das Fazit von Robert.

Dem hat auch die EU-Kommission Rechnung getragen: Die Kombination ist seit Anfang September zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit nicht resezierbarem oder metastasiertem Melanom mit BRAFV600-Mutation zugelassen.

 
Dabrafenib und Trametinib haben eine Überlegenheit im Vergleich zu einer Monotherapie mit einem BRAF-Hemmer nun in zwei Phase-3-Studien gezeigt. Dies unterstützt ihren Einsatz als Standardtherapie bei Patienten mit BRAFV600-mutiertem Melanom. Prof. Dr. Caroline Robert
 

Combi-v- und Combi-d-Ergebnisse stimmen überein

Diskutant Dr. Christian Blank, Netherlands Cancer Institute, Amsterdam, wies auf die enormen Fortschritte in der Behandlung des Melanoms hin – in den letzten 10 Jahren habe das Ein-Jahres-Überleben bei fortgeschrittener Erkrankung verdreifacht werden können. Nun stelle sich daher immer mehr die Frage stelle, wie man diese Erkrankung stabilisieren könne.

Die Monotherapie mit einem BRAF-Inhibitor sei allerdings langfristig gesehen einer Chemotherapie nicht überlegen. Die Daten zur Kombinationstherapie seien jedoch sehr ermutigend, aber noch etwas unreif. So ist die Nachbeobachtungszeit in der Combi-v-Studie seiner Meinung nach noch zu kurz.

Bemerkenswert ist nach Aussage von Blank die Übereinstimmung der in der Combi-v- und der Combi-d-Studie erzielten Ergebnisse. So lag das mediane Überleben mit Dabrafenib plus Trametinib in der Combi-v-Studie bei 25,6 Monaten, in der Combi-d-Studie bei 25,1 Monaten.

Kritisch sieht er, dass nur 47% der Patienten weiter behandelt wurden. Seiner Meinung nach sollte man den betroffenen Patienten bei Progression der Erkrankung mindestens 2 weitere Therapien mit einem gezielt wirkendem oder einem auf das Immunsystem wirkenden Medikament anbieten.

Auch sein Fazit lautete, dass die Kombination aus Dabrafenib und Trametinib eine verträgliche effektive Standardtherapie bei Patienten mit BRAF-mutierten Melanomen sein kann. Diskussionswürdig sei allerdings die Preisgestaltung, weil bislang kein Langzeitnutzen oder gar eine Heilung belegt werden konnten.

 

REFERENZEN:

1. European Cancer Congress (ECC), 25. bis 29. September 2015, Wien

2. Robert C, et al: NEJM 2015;372:30-39

Kommentar

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