Atezolizumab bei Lungenkrebs: „Solche Daten haben wir bislang noch nicht gesehen“

Susanne Heinzl

Interessenkonflikte

5. Oktober 2015

Wien – Zu einem weiteren Immuntherapeutikum, dem PD-L1-Inhibitor Atezolizumab, gibt es viel versprechende Daten in der Behandlung von Patienten mit Lungenkarzinom. Diese wurden beim Europäischen Krebskongress in Wien präsentiert [1].

In der einarmigen BIRCH-Studie erwies sich Atezolizumab bei vorbehandelten und therapie-naiven Patienten als wirksam, wie Dr. Benjamin Besse, Institut Gustave Roussy, Villejuif und Paris, berichtete. In der von Prof. Dr. Johan Vansteenkiste, Universitätsklinik Leuven, vorgestellten POPLAR-Studie zur Zweitlinienbehandlung lebten mit Atezolizumab behandelte Patienten signifikant länger als die mit Docetaxel behandelten.

„Solche Daten haben wir bislang noch nicht gesehen“ kommentierte Prof. Dr. Luis Paz-Ares, Onkologische Abteilung des Universitätshospitals Sevilla, die Ergebnisse.

PD1-Hemmer wie Nivolumab und Pembrolizumab hemmen das Programmed-Cell-Death-1-Protein (PD-1) und verhindern die Interaktion von PD-1 mit seinen Liganden PD-L1 und PD-L2. Atezolizumab als humanisierter PD-L1-Antikörper verhindert die Bindung von PD-L1 an PD-1. Die Wechselwirkung von PD-1 mit PD-L2 wird durch Atezolizumab nicht verändert. Hierdurch soll die periphere Immunhomöostase erhalten bleiben. „Aufgrund dieses Mechanismus könnte die PD-L1-Expression auf Tumor- und Immunzellen ein potenzieller prädiktiver Biomarker für die Wirkung von Atezolizumab bei Patienten mit NSCLC sein“, erläuterte Vansteenkiste.

POPLAR: Vergleich mit Docetaxel als Zweitlinientherapie

In der von Roche unterstützten Phase-2-Studie POPLAR wurden 287 vorbehandelte Patienten mit metastasiertem oder lokal fortgeschrittenem NSCLC nach PD-L1-Expression (0 vs 1 vs 2 vs 3), Histologie (Plattenepithel- vs Nichtplattenepithelkarzinom) und Vortherapien (1 vs 2) stratifiziert. Randomisiert erhielten 144 Patienten Atezolizumab (1.200 mg i.v. alle 3 Wochen). Beendet wurde die Therapie, wenn kein klinischer Nutzen mehr nachweisbar war. 143 Patienten wurden mit Docetaxel (75 mg/kg pro m² i.v. alle 3 Wochen behandelt. Beendet wurde hier die Therapie bei Progression der Erkrankung.

 
Solche Daten haben wir bislang noch nicht gesehen Prof. Dr. Luis Paz-Ares
 

Primärer Endpunkt der Studie war das Gesamtüberleben in der Intention-to-Treat-Gruppe und in den einzelnen PD-L1-Expressions-Subgruppen. Progressionsfreies Überleben, Gesamtansprechraten und Dauer des Ansprechens waren sekundäre Endpunkte.

In der Gesamtgruppe lebten die Patienten in der Atezolizumab-Gruppe im Median 2,9 Monate länger als in der Docetaxel-Gruppe (12,6 vs 9,7 Monate) Das relative Sterberisiko wurde durch den PD-L1-Hemmer um 27% gesenkt (HR: 0,73; 95%-KI: 0,53-0,99, p=0,04).

Die Wirkung von Atezolizumab war von der PD-L1-Expression abhängig (siehe Tabelle). Patienten mit hoher PD-L1-Expression auf Tumor- und Immunzellen überlebten im Median unter Atezolizumab 15,5 Monate, unter Docetaxel nur 7,4 Monate. Exprimierten Tumor- oder Immunzellen kein PD-L1, wirkte Atezolizumab nicht besser als Docetaxel.

Wirkung von Atezolizumab und Docetaxel auf das Gesamtüberleben bei Patienten mit fortgeschrittenem NSCLC nach platinhaltiger Vorbehandlung in Abhängigkeit von der PD-L1-Expression und der Histologie

Gruppe

Patienten

Hazard Ratio

Medianes Gesamtüberleben (Monate)

 

 

 

Atezolizumab (n=144)

Docetaxel (n=143)

Gesamtgruppe

287

0,73

12,6

9,7

TC3 oder IC3

47 (16%)

0,49

15,5

11,1

TC2/3 oder IC 2/3

105 (37%)

0,54

15,1

7,4

TC1/2/3 oder IC1/2/3

198 (68%)

0,59

15,5

9,2

TC0 oder IC0

92 (32%)

1,04

9,7

9,7

Plattenepithelkarzinom

97 (34%)

0,80

10,1

8,6

Nicht-Plattenepithelkarzinome

190 (66%)

0,69

15,5

10,9


Auch die Wirkungen von Atezolizumab auf das progressionsfreie Überleben und die Ansprechrate waren von der PD-L1-Expression auf Tumor- und Immunzellen abhängig. Bei hoher PD-L1-Expression verkleinerte sich der Tumor bei 38% der Patienten unter dem PD-L1-Hemmer und bei 13% unter Docetaxel. Exprimierten die Zellen keinen PD-L1, lagen die Ansprechraten bei 8 bzw. 13%. Atezolizumab wirkte unabhängig von der Histologie. Er war bei Patienten mit Plattenepithelkarzinom und mit Nicht-Plattenepithelkarzinom wirksam.

Obwohl die Patienten mit Atezolizumab länger (3,7 Monate) behandelt wurden als mit Docetaxel (2,1 Monate), wurden weniger schwere unerwünschte Wirkungen vom Grad 3/4 beobachtet (11% vs 39%).

 
In der BIRCH-Studie zeigte der PD-L1-Antikörper Atezolizumab bei einer großen Zahl von Patienten eine bemerkenswerte Aktivität unabhängig von der Vorbehandlung. PD Dr. Martin Reck
 

BIRCH-Studie mit therapienaiven und vorbehandelten Patienten

In die von Besse vorgestellte einarmige Phase-2-Studie BIRCH waren 659 vorbehandelte oder therapienaive Patienten mit fortgeschrittenem NSCLC eingeschlossen, deren Tumor- und/oder Immunzellen PD-L1 exprimierten. Auch diese Studie erreichte den primären Endpunkt: Auf Atezolizumab sprachen bis zu 27% der Patienten an, die die höchste PD-L1-Expression aufwiesen. Das mediane Überleben ist in dieser Studie noch nicht erreicht.

„Eine stärkere Expression von PD-L1 korreliert mit besseren Ansprechraten und ermöglicht es, die NSCLC-Patienten zu identifizieren, die wahrscheinlich von einer Behandlung mit Atezolizumab profieren“, so das Fazit von Besse.

Bemerkenswerte Aktivität unabhängig von der Vorbehandlung

Die Ergebnisse beider Studien mit großen Patientengruppen unterstützten die bisherigen Befunde zu Atezolizumab, so Paz-Ares. Er hinterfragte allerdings den Sinn einer einarmigen Studie mit fast 700 Patienten. Zudem gäbe es für die Bestimmung der PD-L1-Expression viele Assays und dazu viele Fragen. Paz-Ares wies darauf, hin dass Wirksamkeit und Verträglichkeit verschiedener Immuntherapeutika im Vergleich zur Chemotherapie derzeit in mehreren Phase-3-Studien untersucht werden, deren Ergebnisse mit Spannung erwartet würden.

„In der BIRCH-Studie zeigte der PD-L1-Antikörper Atezolizumab bei einer großen Zahl von Patienten eine bemerkenswerte Aktivität unabhängig von der Vorbehandlung“, so PD Dr. Martin Reck, Chefarzt der Onkologie an der Lungenklinik Grosshansdorf, in einem von der ESMO-Presseabteilung zur Verfügung gestellten Kommentar. „Das Profil der Nebenwirkungen stimmt mit dem überein, was von anderen PD-1/PD-L1-Checkpoint-Inhibitoren berichtet wurde. Insgesamt sieht die Verträglichkeit recht günstig aus.“

 
Diese neue Option, um ein lang anhaltendes Ansprechen und eine Stabilisierung zu erreichen, … wird sich auf die klinische Praxis auswirken. PD Dr. Martin Reck
 

Die POPLAR-Studie bestätige die guten Ergebnisse. Hier habe Atezolizumab als Zweitlinientherapie das Überleben von nichtselektierten Patienten im Vergleich zu Docetaxel verlängert, auch dieser Effekt korreliere mit der PD-L1-Expression.

Allerdings, so ergänzte Reck, „müssen diese Daten in einer großen, randomisierten Phase-3-Studie bestätigt werden, die derzeit läuft.“ Doch er sagt schon jetzt voraus: „Diese neue Option um ein lang anhaltendes Ansprechen und eine Stabilisierung zu erreichen, kombiniert mit einem attraktiven Verträglichkeitsprofil, wird sich auf die klinische Praxis auswirken.“ Die Auswahl der Patienten anhand der PD-L1-Expression sei aber nach wie vor aufgrund der Vielfalt der hierzu eingesetzten Test-Verfahren ein Problem.

 

REFERENZEN:

1. European Cancer Congress (ECC), 25. bis 29.. September 2015, Wien

Kommentar

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