Fortgeschrittenes Nierenzellkarzinom: Cabozantinib verlängert das progressionsfreie Intervall

Susanne Heinzl

Interessenkonflikte

28. September 2015

Prof. Dr. Toni Choueiri

Wien – Der orale Tyrosinkinase-Inhibitor Cabozantinib kann die Zeit bis zur Progression bei Patienten mit fortgeschrittenem Nierenzellkarzinom im Vergleich zum bisherigen Therapiestandard Everolimus nahezu verdoppeln. Dies zeigen die Ergebnisse der Phase-3-Studie METEOR, die Prof. Dr. Toni Choueiri, Harvard Medical School und Leiter des Lank Center for Genitourinary Oncology am Dana-Farber Cancer Institute in Boston, beim Europäischen Krebskongress ECC in Wien vorgestellt hat [1].

Die Studie ist parallel im New England Journal of Medicine (NEJM) publiziert worden [2]. Um Aussagen zur Auswirkung der Behandlung auf die Überlebenszeit der Patienten zu machen reichen die Daten bislang noch nicht aus. Doch die Ergebnisse einer Zwischenanalyse zeigen laut Choueiri einen sehr günstigen Trend. „Diese Ergebnisse können den Standard in der Zweitlinientherapie bei Patienten mit Nierenzellkarzinom verändern“, lautete sein Fazit.

Das Nierenzellkarzinom ist die häufigste Krebserkrankung der Nieren. Weltweit erkranken pro Jahr etwa 330.000 Patienten, mehr als 140.000 sterben. Angiogenesehemmer wie Bevacizumab, Tyrosinkinase-Inhibitoren (Sunitinib, Sorafenib, Pazopanib und Axitinib) und Hemmer des mammalian Target of Rapamycin (mTOR) wie Everolimus sind derzeit Standard in der Therapie. Allerdings entwickeln die meisten Patienten eine Resistenz gegen diese Substanzen und die Erkrankung schreitet fort.

Cabozantinib hemmt MET und AXL

Cabozantinib ist ein weiterer oral applizierbarer Tyrosinkinase-Hemmer, der MET(Hepatozyten-Wachstumsfaktor-Rezeptorprotein)- und VEGF(vaskulärer endothelialer Wachstumsfaktor)-Rezeptoren inhibiert. Darüber hinaus hemmt Cabozantinib auch andere Tyrosinkinasen wie RET, den GAS6-Rezeptor (AXL), den Stammzellfaktor-Rezeptor (KIT) und die Fms-artige Tyrosinkinase-3 (FLT3). Er ist in Europa für die Behandlung des medullären Schilddrüsenkarzinoms bei erwachsenen Patienten mit progredienter, nicht resektabler, lokal fortgeschrittener oder metastasierter Erkrankung zugelassen.

Weil MET und AXL bei Nierenzellkarzinom vermehrt exprimiert werden und an der Resistenzentwicklung gegenüber VEGFR-Inhibitoren beteiligt sein sollen, erschien die Anwendung von Cabozantinib sinnvoll.

METEOR: Cabozantinib versus Everolimus

Choueiri und seine Kollegen haben in der vom Unternehmen Exelixis unterstützten, offenen randomisierten Phase-3-Studie METEOR Wirksamkeit und Verträglichkeit von Cabozantinib und Everolimus verglichen. Studienteilnehmer waren Patienten mit fortgeschrittenem Nierenzellkarzinom, deren Erkrankung innerhalb von 6 Monaten nach VEGFR-Tyrosinkinase-Inhibitor-Therapie fortgeschritten war. Es konnten auch Patienten mit Hirnmetastasen eingeschlossen werden. Die Zahl der Vortherapien war nicht begrenzt. 71% der Patienten hatten eine, 29% bereits 2 oder mehr Vortherapien erhalten. Randomisiert wurden die Patienten mit Cabozantinib (60 mg täglich) oder Everolimus (10 mg täglich) behandelt.

Die Wirksamkeit wurde nach dem Intention-to-Treat-Prinzip in 2 Populationen untersucht. Der primäre Endpunkt progressionsfreies Überleben (PFS) wurde mit den ersten 375 Patienten erhoben, die eingeschlossen worden waren. Der sekundäre Endpunkt Gesamtüberleben (OS) wird an der Gesamtpopulation von 658 Patienten untersucht.

 
Cabozantinib stellt eine potenzielle neue Behandlungsoption für die Zweitlinientherapie oder spätere Behandlungslinien bei Patienten mit Nierenzellkarzinom dar. Prof. Dr. Toni Choueiri
 

Progressionsfreies Überleben signifikant verlängert

„Die Studie hat ihren primären Endpunkt erreicht“, verlautete Choueiri nun zur Präsentation von METEOR in Wien. Die Zeit bis zur Progression wurde bei den 375 zuerst in die Studie aufgenommenen Patienten durch Cabozantinib auf 7,4 Monate (5,6 - 9,1 Monate) verlängert, unter Everolimus betrug sie 3,8 Monate (3,7- 5,4 Monate). Das Progressionsrisiko mit Cabozantinib im Vergleich zu Everolimus war also um 42% geringer (Hazard Ratio: 0,58; 95%-Konfidenzintervall 0,45 - 0,75, p < 0,001). Dieser positive Effekt wurde in allen vordefinierten Subgruppen beobachtet.

Eine Post-hoc-Analyse der 153 Patienten, die eine Vortherapie nur mit Sunitinib erhalten hatten, ergab sogar einen noch besseren Effekt von Cabozantinib: Hier betrug die Zeit bis zur Progression sogar 9,1 Monate im Vergleich zu 3,7 Monate unter Everolimus (HR: 0,41).

In der für die Progression ausgewerteten Gruppe sprachen 21% (40/187) der Patienten auf die Cabozantinib- und 5% (9/188) auf die Everolimus-Behandlung an (p < 0,001). Allerdings gab es keine komplette Remission unter Cabozantinib, was Prof. Dr. David Quinn, University of Southern California Norris Comprehensive Cancer Center, Los Angeles, und Dr. Primo N. Lara, University of California Davis Comprehensive Cancer Center, Sacramento, im begleitenden Editorial im NEJM als enttäuschend bezeichnen [3].

Bei der vordefinierten Interimanalyse zum Endpunkt Gesamtüberleben waren von der Gesamtpopulation von 658 Patienten 202 gestorben. Es zeigte sich ein Trend für eine bessere Überlebensrate unter Cabozantinib im Vergleich zu Everolimus mit einer Hazard Ratio von 0,67 (95%-KI: 0,51 - 0,89, p = 0,0050). Wo der Median beim Überleben liegt, lasse sich bislang noch nicht errechnen, sagte Choueiri. Dazu müsse abgewartet werden, bis die vordefinierten 408 Todesfälle aufgetreten sind.

Prof. Dr. Cora Sternberg, Leiterin der Medizinischen Onkologie am San Camillo-Forlanini Hospital in Rom, wies als Diskutantin in der Präsidentensitzung darauf hin, dass die Ergebnisse ausschließlich an Patienten erhoben worden sind, die mit einer antiangiogen wirkenden Substanz vorbehandelt waren. Zudem seien nur Patienten mit Klarzellkarzinomen eingeschlossen worden, so dass unklar sei, wie Cabozantinib bei anderen Formen des Nierenzellkarzinoms wirke.

Mehr unerwünschte Wirkungen mit Cabozantinib

In der Cabozantinib-Gruppe dauerte die Therapie im Median 7,6 Monate, in der Everolimus-Gruppe 4,4 Monate. Bei 60% der Patienten unter Cabozantinib und bei 25% unter Everolimus war eine Dosisreduktion erforderlich. 9% der Patienten unter Cabozantinib und 10% unter Everolimus brachen die Therapie wegen Nebenwirkungen ab.

Unerwünschte Wirkungen vom Grad 3 oder 4 wurden bei 68% unter Cabozantinib und bei 58% unter Everolimus beobachtet. Unter Cabozantinib waren Hypertonie (15%), Diarrhö (11%), Fatigue (7%) und Hyperglykämie (5%) am häufigsten. Bei Behandlung mit Everolimus waren Anämie (16%), Fatigue (7%) und Hyperglykämie (5%) häufige schwere Nebenwirkungen.

„Cabozantinib stellt eine potenzielle neue Behandlungsoption für die Zweitlinientherapie oder spätere Behandlungslinien bei Patienten mit Nierenzellkarzinom dar“, bilanzierte Choueiri.

Die Editorialisten Quinn und Lara sehen jedoch aufgrund der doch häufigen Nebenwirkungen unter Cabozantinib dessen Platz eher in der Salvage-Therapie. Aus ihrer Sicht ist Nivolumab, für das zeitgleich die Ergebnisse der CHECKMATE-025-Studie beim Kongress vorgestellt wurden, die Therapie der Wahl für die Zweitlinienbehandlung, während Cabozantinib in der dritten oder in späteren Linien zum Einsatz kommen könnte.

 

REFERENZEN:

1. European Cancer Congress, 25. bis 29. Septebmber 2015, Wien

2. Choueiri T, et al: NEJM (online) 25. September 2015

3. Quinn DI, et al: NEJM (online) 25. September 2015

Kommentar

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