Anti-adrenerg = anti-kanzerogen? Längeres Überleben unter nicht-selektiven Betablockern bei Ovarialkarzinom

Susanne Rytina

Interessenkonflikte

21. September 2015

Onkologen berichten aus der klinischen Praxis, dass krebskranke Patienten in einem eher stressfreien Umfeld oftmals bessere Überlebensraten und weniger Rezidive haben als jene, die sehr belastet sind. Könnten also anti-adrenerge Substanzen, denen auch eine stress-reduzierende Wirkung zukommt, in der Onkologie eine Rolle spielen? Die US-Forscher um den Pharmakologen Dr. Jack L. Watkins haben jedenfalls in einer retrospektiven Studie gezeigt, dass die Einnahme nicht-selektiver Betablocker mit einer höheren Überlebensrate von Frauen mit ephitelialem Ovarialkarzinom einhergeht.

Die retrospektive Studie der Arbeitsgruppe am Anderson Cancer Center der Universität Texas wurde unlängst in Cancer veröffentlicht [1]. Die Gesamt-Überlebensrate war im Schnitt für diejenigen Frauen unter den Krebspatientinnen höher, die irgendeinen Betablocker nahmen als bei denen ohne Betablocker (47,8 Monate versus 42 Monate). Frauen, die nicht-selektive Betablocker wegen Hypertonie, Arrhythmien oder nach einem Myokardinfarkt einnahmen, hatten deutlich höhere Überlebensraten als Patientinnen, die selektive Betablocker erhielten (94,9 Monate vs. 38 Monate; p < 0,001).

Prof. Dr. Barbara Schmalfeldt

„Ich fand den Titel der Studie auf den ersten Blick absolut spannend und plausibel“, sagte Prof. Dr. Barbara Schmalfeldt, Direktorin der Klinik und Poliklinik für Gynäkologie, Zentrum für Operative Medizin am Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf gegenüber Medscape Deutschland. „Doch bei näherem Betrachten zeigen sich deutliche Schwächen, vor allem weil die Fallzahlen viel zu gering sind“, erklärte sie.

Auf keinen Fall sei es zu empfehlen, Patientinnen ohne Indikation Betablocker zu verschreiben oder als Ersatz für die Chemotherapie zu nehmen, warnte Schmalfeldt nachdrücklich. Die Ergebnisse der Studie seien nicht ausreichend, um daraus klinische Relevanz abzuleiten, auch weil einige Indikatoren nicht ganz so aussagekräftig seien. Die Studie gebe jedoch den wichtigen Hinweis, dass Stressreduktion das Überleben von Patientinnen verlängern kann. „Wir sollten uns in der klinischen Praxis vielleicht noch mehr Gedanken über Stressreduktionsprogramme machen als bisher“, sagte Schmalfeldt.

 
Wir sollten uns in der klinischen Praxis vielleicht noch mehr Gedanken über Stressreduktionsprogramme machen als bisher. Prof. Dr. Barbara Schmalfeldt
 

Studienziel berechtigt, aber Studiendesign weist Mängel auf

Die Studie umfasst die Daten von 1.425 Frauen mit einem Ovarialkarzinom aus 4 verschiedenen US-Kliniken im Zeitraum von 2000 bis 2010. Davon nahmen 269 Frauen – rund 19% – während der neoadjuvanten oder adjuvanten Chemotherapie Betablocker ein: 193 Patientinnen erhielten Betablocker, die Beta-1-Rezeptoren hemmen. 76 Patientinnen bekamen nicht-selektive Betablocker mit breiterem Wirkspektrum.  

Die Gesamt-Überlebensrate wurde ab dem Zeitpunkt der Diagnose bis zum Tode ermittelt. Die 76 Patienten, die nicht-selektive Betablocker nahmen, machen allerdings nur 5% aller Patienten aus. „Bei diesen niedrigen Fallzahlen und bei den gigantisch guten Überlebensraten von Patientinnen, die nicht-selektive Betablocker nahmen, muss man auch davon ausgehen, dass es sich auch um einen Zufallsbefund handeln kann“, wendete die Gynäkologin und Onkologin Schmalfeldt ein. Die Daten generierten zunächst nur eine interessante Hypothese, klinische Relevanz hätten sie aber nicht.

Mechanismus: Beta-Rezeptoren lösen Signale für Zellwachstum aus

Koautor Prof. Dr. Anil Sood sagte gegenüber Medscape Medical News , dass seine Forschergruppe schon vor einigen Jahren in einer ihrer Publikationen dargestellt hatte, wie sich chronischer Stress und eine anhaltende adrenerge Aktivierung auf das Krebswachstum und die Streuung auswirken können. „Wir haben auch entdeckt, dass Beta-2 und Beta-3-Adrenozeptoren in vielen Ovarialkrebs-Zellen vorhanden sind und eine wichtige Rolle bei der Angiogenese und vielleicht auch sogar beim Überleben von Krebszellen eine Rolle spielen können, sagte er.

Diese lösten innerhalb der Krebszellen Signale aus, die für das Wachstum relevant seien. „Das hat dazu geführt, dass wir uns fragen, ob Medikamente, die diese Rezeptoren blocken, wichtig sein könnten, um den wachstumsfördernden Effekt von Stresshormonen einzudämmen“, erläuterte er.

 
Wir haben auch entdeckt, dass Beta-2 und Beta-3-Adrenozeptoren in vielen Ovarialkrebs-Zellen vorhanden sind und eine wichtige Rolle bei der Angiogenese spielen können. Prof. Dr. Anil Sood
 

Hinweise, dass sich Betablocker positiv auf das Überleben auswirken können, zeigte bereits eine ältere Studie zum Brustkrebs sowie eine neuere Untersuchung zum Ovarialkrebs. Es gibt aber auch gegenteilige Beobachtungen, etwa aus einer Kohortenstudie mit den Daten von 373 Patientinnen mit Eierstockkrebs des Dänischen Krebsregisters: Hier fand man keine Evidenz, dass Betablocker die Lebenszeit verlängern. Ihre Selektivität hat die Studie allerdings nicht berücksichtigt.

Nebenwirkungsprofil von nicht-selektiven Betablockern beachten

Das Editorial zur aktuellen Studie in Cancer betont die Senkung von Pulsrate und Blutdruck. Solche antiadrenergen Effekte hätten eben auch eine Stress-senkende Wirkung, schreiben Dr. Kristen P. Bunch und Dr. Christina M. Annuziata vom Center for Cancer in Bethesda [2]. Allerdings hätten nicht-selektiven Betablockern wie Propranolol auch bekannte Nebenwirkungen wie Bronchospasmus, Fatigue, Hypotonie und Hyperglykämie.

Obwohl es einige Hinweise gebe, dass Betablocker einen Nutzen haben können, blieben viele Fragen offen, inwiefern sie klinisch eingesetzt werden können, betonten sie. Prospektive Studien seien notwendig, um die Effekte von Noradrenalin, Adrenalin und Kortisol auf die Blockade der Tumorgenese zu untersuchen.

„Die Studie legt den Grundstein für weitere Untersuchungen, wie man kardiovaskuläre Medikamente in der Krebstherapie einsetzen kann“, resümieren die Autorinnen im Kommentar.

 
Die Studie legt den Grundstein für weitere Untersuchungen, wie man kardiovaskuläre Medikamente in der Krebstherapie einsetzen kann. Dr. Kristen P. Bunch und Dr. Christina M. Annuziata
 

Sood kündigte eine Machbarkeitsstudie an. Auch wenn man nicht damit beginnen könne, Betablocker für jeden zu verschreiben, schaue man danach, ob man Patientinnen ohne Bluthochdruck finde, denen man sie sicher verschreiben könne.

Echte Betablocker-Effekte oder Studienbias?

Bei der Gruppe der mit Betablockern behandelten Patienten gab es Besonderheiten, die die positiven Effekte mit erklären könnten. So weist Schmalfeldt auf die günstige Ausgangslage hin. „In neuen Studien schauen wir nach der Tumorfreiheit, weil das Operationsergebnis einen ganz entscheidenden Einfluss auf die Prognose hat. Dies könnte dann auch die Erklärung der extrem hohen Überlebensraten der Patientinnen mit nicht-selektiven Betablockern in der Studie liefern. Möglicherweise sind sie auch tumorfrei gewesen“, vermutet sie.

Schmalfeldt kritisiert zudem, dass die Überlebensrate schon im ersten Jahr nach der Diagnose gemessen wurde, das sei viel zu früh gewesen. „Das Ovarialkarzinom ist zwar eine schwere Erkrankung, aber nach dem ersten Jahr stirbt man häufig noch nicht.“

Allerdings fühlen sich Onko-Gynäkologen jetzt aufgerufen, diese Ergebnisse zu überprüfen: „Es ist für uns auch eine gute Anregung, die retrospektive Studie mit den Daten aus der Metadatenbank der Arbeitsgemeinschaft Gynäkologische Onkologie (AGO) Studiengruppe zu replizieren und den Faktor Tumorfreiheit einzuschließen, stellte Schmalfeldt in Aussicht.

 

REFERENZEN:

1. Watkins JL, et al: Cancer (online) 24. August 2015

2. Bunch KP, et al: Cancer (online) 24. August 2015

Kommentar

3090D553-9492-4563-8681-AD288FA52ACE
Wir bitten darum, Diskussionen höflich und sachlich zu halten. Beiträge werden vor der Veröffentlichung nicht überprüft, jedoch werden Kommentare, die unsere Community-Regeln verletzen, gelöscht.

wird bearbeitet....