Ein Patient pro Studie? Gen-orientierte Tumortherapie forscht an „molekularen Kleinstkollektiven“

Dr. Susanne Heinzl

Interessenkonflikte

18. September 2015

München „Die Molekularpathologie fraktioniert die klassischen Tumordiagnosen“, so Prof. Dr. Sebastian Bauer, Leiter des Sarkomzentrums an der Universitätsklinik Essen, beim 25. Deutschen Hautkrebskongress 2015 in München [1]. Daher sind adaptive Studiendesigns erforderlich, um Behandlungskonzepte für die immer kleiner werdenden Patientenzahlen in der Onkologie entwickeln zu können.

Bauer erläuterte die Problematik am Beispiel Lungenkrebs, der im Jahr 2010 häufigster Tumor bei Männern in Deutschland war (112.438 Sterbefälle). Aber Lungenkrebs ist nicht gleich Lungenkrebs. Zunächst wurde in die kleinzellige (SCLC) und in die nichtkleinzellige Form (NSCLC) differenziert. Die NSCLC können histologisch weiter in die Adenokarzinome (31%), die Plattenepithelkarzinome (29%) und die großzelligen Karzinome (9%) unterteilt werden. Ungezielt werden die NSCLC in der Regel mit einer Platin-haltigen Kombinationschemotherapie behandelt.

Die Entwicklung der personalisierten Therapie hat zu einer weiteren Unterteilung je nach vorliegender Mutation geführt. „Bei der Minderzahl der Lungentumoren liegt keine potenziell adressierbare Mutation vor“, erläuterte Bauer.

Als Beispiele seltener Mutationen nannte er:

  • • NSCLC mit positivem Nachweis von anaplastischer Lymphomkinase (ALK), die auf Crizotinib, einen ALK-Rezeptor-Tyrosinkinasehemmer gut ansprechen;

  • • Plattenepithelkarzinom der Lunge mit einer Mutation in der Discoid-Rezeptor-2(DDR2)-Kinasedomäne mit Ansprechen auf Dasatinib;

  • • NSCLC mit Mutation des ROS1-Gens, das in einem Fall auf Crizotinib ansprach;

 
Bei der Minderzahl der Lungentumoren liegt keine potenziell adressierbare Mutation vor. Prof. Dr. Sebastian Bauer
 

Bauer erläuterte, wie es also trotz der Tatsache, dass Lungenkrebs der häufigste Tumor bei Männern ist, dennoch zu sehr kleinen Gruppengrößen für eine Therapietestung kommen kann: Insgesamt gibt es 55.000 Patienten mit einem Lungenkarzinom. Davon befänden sich 60%, also 33.000 im Stadium IV, von denen wiederum 1% (n = 330) eine ROS-Mutation aufwiesen. Außerdem würde ein ROS-Test nur in etwa 10% der Fälle überhaupt gemacht (n = 33). Für die Zuweisung in eine Studie verblieben somit vermutlich 10 Patienten.

Wie umgehen mit kleinen Patientengruppen?

Diese immer kleiner werdenden Patientengruppen führen zu zahlreichen Fragen. So sei unklar, ob das biologische Verhalten genetisch definierter Subgruppen gleich sei. Offen sei, ob Leitlinien und die TMN-Klassifikation für molekulare Subgruppen weiterhin gelten. Nach Aussage von Bauer ist es wichtig, Register und Biobanken aus klinischen Studien zu erstellen.

Weiterhin stelle sich die Frage, wie man mit kleinen Patientengruppen aussagekräftige Studien durchführen könne, um Substanzen zur Zulassung zu bringen. Goldstandard sei nach wie vor die randomisierte klinische Studie, die jedoch relativ große Patientenzahlen erfordere. Sie sei nur in Netzwerken für seltene Erkrankungen und bei exzellenter Zuweisungskultur möglich.

Als positives Beispiel, das ihn immer wieder fasziniere, nannte Bauer die EXIST-2-Studie, die zur Zulassung von Everolimus für die Behandlung von Angiomyolipomen bei Patienten mit tuberöser Sklerose oder sporadischer Lymphangioleiomyomatose geführt habe. In der doppelblinden, placebokontrollierten Phase-3-Studie waren 118 Patienten aus 24 Zentren in 11 Ländern 2 : 1 randomisiert mit Everolimus oder Placebo behandelt worden.

Einarmige Studien, Basket-Studie und n=1-Studien

Denkbar seien auch einarmige Studien. Als Beispiel hierfür nannte Bauer die Studie ASCEND-1, die zur Zulassung von Ceritinib für die Behandlung von ALK-positivem NSCLC geführt habe. Einarmige Studien seien bei Fehlen jeglicher therapeutischen Alternative, bei Tumoren mit hohem Krankheitsdruck und bei sehr kleinen Patientenzahlen sinnvoll. Bauer hält sie bei sehr guter biologischer Rationale für gerechtfertigt.

 
Molekulare Kleinstpopulationen erfordern mehr Kooperation und innovative Studienkonzepte. Prof. Dr. Sebastian Bauer
 

Als weitere Möglichkeit zur Untersuchung der Wirksamkeit einzelner Substanzen bei sehr seltenen Erkrankungen favorisiert Bauer Biomarker-gesteuerte Basket-Studien, in denen unterschiedlich lokalisierte Krebserkrankungen mit der gleichen Mutation behandelt werden. Vor kurzem wurde eine solche Basket-Studie zu Vemurafenib publiziert (wie Medscape Deutschland berichtete ). n=1-Studien mit nur einem Patienten könnten zur Bestätigung von Kausalitäten effektiv sein.

Bauer riet dazu, bei kleinen Patientenzahlen möglichst viele Informationen zum einzelnen Patienten zu sammeln und die Patienten möglichst lange nachzubeobachten. Für kleine Studienpopulationen sind adaptive Design erforderlich. Sein Fazit: „Molekulare Kleinstpopulationen erfordern mehr Kooperation und innovative Studienkonzepte.“

 

REFERENZEN:

1. 25. Deutscher Hautkrebskongress, 11. September 2015, München

Kommentar

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