„Hit hard and hit early“ gilt jetzt auch für Lungenhochdruck – weniger Exazerbationen bei initialer Kombi-Strategie

Nadine Eckert

Interessenkonflikte

17. September 2015

Patienten mit pulmonal-arterieller Hypertonie (PAH) profitieren von einer initialen Kombinationstherapie, die mehrere intrazelluläre Signalwege gleichzeitig angreift. In der randomisierten AMBITION-Studie reduzierte die Behandlung mit dem Endothelin-Rezeptorantagonisten Ambrisentan und dem Phosphodiesterase-Typ-5-Inhibitor Tadalafil klinische Ereignisse wie Hospitalisierung, Krankheitsprogression und Tod um 50% im Vergleich zur Monotherapie mit nur einer der beiden Substanzen [1].

Basierend auf diesen Ergebnissen empfiehlt Erstautor Prof. Dr. Nazzareno Galiè für das Vorgehen bei therapienaiven Patienten mit PAH, sich an das Therapiekonzept „hit hard and hit early“ zu halten. „Die Kombinationstherapie aus Ambrisentan und Tadalafil war nicht nur in der Lage, die Rate klinischer Ereignisse um die Hälfte zu reduzieren, sondern sie verbesserte außerdem die Belastungsfähigkeit der Patienten, das klinische Ansprechen und die NT-pro-BNP-Konzentrationen“, berichtet der Kardiologe von der Universität Bologna im Gespräch mit Medscape Deutschland.

Angriff an mehreren PAH-assoziierten Signalwegen

Die PAH führt zu einer veränderten Synthese einer Vielzahl vasoaktiver Substanzen aus dem Endothel. Die zur Verfügung stehenden PAH-Monotherapien wirken auf Anomalien in einem von 3 intrazellulären Signalwegen: dem Prostazyclin-, dem Stickstoffmonoxid- und dem Endothelin-Signalweg. Es hat sich aber gezeigt, dass keine der einzelnen Substanzen bei allen Patienten mit PAH wirksam ist, was darauf hindeutet, dass nicht ein einzelner Signalweg eine dominante pathogene Rolle spielt.

„AMBITION stellt den ersten Head-to-Head-Vergleich von zwei aktiven initialen Therapiestrategien bei PAH dar“, sagte Galiè. „Es gab keinen Placeboarm, die Kombinationstherapie aus Ambrisentan und Tadalafil wurde mit einer Ambrisentan- und einer Tadalafil-Monotherapie verglichen.“

AMBITION stellt den ersten Head-to-Head-Vergleich von zwei aktiven initialen Therapiestrategien bei PAH dar. Prof. Nazzareno Galiè

Die Patienten (18 bis 75 Jahre) wiesen eine leichte bis mittelschwere PAH auf (WHO-Stadium II/III) und waren noch nicht behandelt worden. Sie wurden randomisiert auf die Kombinationstherapie aus 10 mg Ambrisentan plus 40 mg Tadalafil, eine Monotherapie mit 10 mg Ambrisentan oder eine Monotherapie mit 40 mg Tadalafil.

Als primären Endpunkt untersuchte das Team um Galiè das erste Auftreten der klinischen Ereignisse Tod, Hospitalisierung wegen Verschlechterung der PAH, Krankheitsprogression oder nicht zufriedenstellendes langfristiges klinisches Ansprechen.

Weniger Hospitalisierungen lassen die Ereignisrate abfallen

Die Primäranalyse umfasste 500 Teilnehmer: 253 in der Kombinationstherapie-Gruppe, 126 in der Ambrisentan-Gruppe und 121 in der Tadalafil-Gruppe. In der Kombinationstherapie-Gruppe erreichten 18% der Patienten den primären Endpunkt, in der Ambrisentan-Gruppe waren es 34% und in der Tadalafil-Gruppe 28%. In beiden Monotherapie-Gruppen zusammengenommen, erreichten 31% der Patienten den primären Endpunkt.

„Die im Vergleich zur Monotherapie 50-prozentige Reduktion klinischer Ereignisse in der Kombinationstherapie-Gruppe kam vor allem durch die Verringerung von Hospitalisierungen wegen Verschlimmerung der PAH zustande“, erklärte Galiè. Ein gutes Zeichen, denn „Hospitalisierungen wegen Verschlimmerung der PAH sind mit einer schlechten Prognose assoziiert“.

Unsere Ergebnisse sprechen für das Prinzip, bei der initialen PAH-Therapie gleich mehrere beteiligte Pathways anzugreifen. Prof. Nazzareno Galiè

Kombination auch bei sekundären Endpunkten vorne

Auch bei den sekundären Endpunkten schnitt die Kombinationstherapie besser ab: In der 24. Behandlungswoche hatte die Ambrisentan-Tadalafil-Kombination die Plasmakonzentrationen an NT-proBNP um mehr als 65% reduziert, verglichen mit einer Reduktion von 50% in der gepoolten Monotherapie-Gruppe.

Außerdem zeigte in der Kombinationstherapie-Gruppe ein höherer Prozentsatz an Patienten ein zufriedenstellendes klinischen Ansprechen (39% vs. 29%). Und eine bessere Belastungsfähigkeit in der Kombinationstherapie-Gruppe war beim 6-Minuten-Gehtest zu beobachten, wo die Patienten fast 50 Meter mehr schafften, im Gegensatz zu weniger als 25 Metern mehr in der Monotherapie-Gruppe.

Abbruchrate und schwere Nebenwirkungen waren in den 3 Behandlungsarmen vergleichbar. Die Nebenwirkungen, die in der Kombinationstherapie-Gruppe häufiger auftraten als in den Monotherapie-Gruppen, waren periphere Ödeme, Kopfschmerzen, nasale Kongestion und Anämie.

„Unsere Ergebnisse sprechen für das Prinzip, bei der initialen PAH-Therapie gleich mehrere beteiligte Pathways anzugreifen“, schlussfolgert Galiè, „denn eine frühzeitige Kombinationstherapie scheint von Vorteil für den Patienten zu sein.“

REFERENZEN:

1. Galiè N, et al: New England Journal of Medicine 2015; 373:834-844

Kommentar

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