Häufige Hirnmetastasen bei Melanom: Bei Bestrahlung lässt sich das Gedächtnis schonen

Dr. Susanne Heinzl

Interessenkonflikte

17. September 2015

München Hirnmetastasen sind bei Patienten mit fortgeschrittenem Melanom häufig. Nach Aussage von Prof. Dr. Dr. Esther Troost, Klinik und Poliklinik für Strahlentherapie und Radioonkologie am Universitätsklinikum in Dresden, entwickeln nahezu 100% aller Patienten mit metastasiertem Melanom Hirnmetastasen. Das mittlere Überleben liegt dann bei 3 bis 6 Monaten, erläuterte sie beim 25. Deutschen Hautkrebskongress (ADO 2015) in München [1].

„Aktuell stehen für Patienten mit metastasiertem Melanom und Hirnmetastasen mehrere wirksame lokale und systemische Therapieoptionen zur Verfügung“, betonte Prof. Dr. Friedegund Meier von der Universitätshautklinik Dresden in München. „Der optimale Behandlungsalgorithmus für einen individuellen Patienten sollte in interdisziplinären Tumorkonferenzen mit Neuroradiologien, Neurochirurgen, Radioonkologen und Dermatoonkologen diskutiert werden“, so die Dermatologin.

Ganzhirnbestrahlung beeinträchtigt Neurokognition

Wie Troost ausführte, stehen in der Radioonkologie die Ganzhirnbestrahlung und die stereotaktische (fraktionierte) Bestrahlung als therapeutische Verfahren zu Verfügung. Klassische radioonkologische Behandlungsmethode von Hirnmetastasen ist die Ganzhirnbestrahlung mit einer Dosis von 10 x 3 Gy oder 5 x 4 Gy. Im Prinzip handelt es sich um eine „ganz einfache Strahlentherapie“.

Aber die Nebenwirkungen seien erheblich: Müdigkeit, Haarausfall und Mundtrockenheit, weil die Glandula parotis im Bestrahlungsfeld liegt. Ferner kommt es zu Charakterveränderungen, zu Konzentrations- und Gedächtnisstörungen. Für die Beeinträchtigung des Gedächtnisses spielt der Hippocampus eine wichtige Rolle. Nach Studienergebnissen kann der Hippocampus geschützt werden, wenn ein Saum von 5 mm Abstand zum Bestrahlungsfeld eingehalten wird. Wie die RTOG-0933-Studie zeigte, nahm bei Hippocampus-schonender Ganzhirnbestrahlung die Neurokognition nach 4 Monaten um 7% ab, während sie bei historischen Kontrollen um 30% gesunken ist.

 
Aktuell stehen für Patienten mit metastasiertem Melanom und Hirnmetastasen mehrere wirksame lokale und systemische Therapieoptionen zur Verfügung. Prof. Dr. Friedegund Meier
 

Stereotaktische Bestrahlung auch bei mehr als drei Metastasen

Für die stereotaktische Bestrahlung werden das Gamma-Knife oder ein Linearbeschleuniger eingesetzt. Die Dosierung ist von der Größe der Metastasen abhängig. Bei einem Metastasen-Durchmesser von unter 20 mm werden 1 x 24 Gy eingesetzt, bei 20 bis 30 mm sind es 1 x 18 Gy und bei 31 bis 40 mm schließlich 1 x 15 Gy. Bei großen Metastasen kann die Dosis fraktioniert werden. In 73 bis 94% der Fälle ist damit eine lokale Kontrolle zu erreichen. Das Verfahren ist nach Aussage von Troost mindestens der Operation gleichwertig, aber das Ergebnis sei von Metastasengröße und Fraktionierung abhängig.

Normalerweise wird eine stereotaktische Bestrahlung nur bei bis zu 3 Metastasen durchgeführt, ab 4 Metastasen wird eine Ganzhirnbestrahlung empfohlen. Nach Ansicht von Troost spielt jedoch die Zahl der Metastasen für den Erfolg der stereotaktischen Operation keine Rolle. Auch Patienten mit mehr als 3 Metastasen können erfolgreich behandelt werden. Vorteil des Verfahrens sei zudem, dass sich die neurokognitiven Funktionen nicht verschlechtern.

Ansprechen auf neue Immuntherapeutika

Eine Chemotherapie hat, so Meier, nur eine begrenzte Wirkung. Mit Temozolomid wurden Ansprechraten von 7% und mit Fotemustin von 7,4% erreicht. Mit Ipilimumab, Dabrafenib und Vemurafenib liegen die Ansprechraten zwischen 30 und 40%. Die Wirksamkeit verschiedener Kombinationen aus BRAF- und MEK-Inhibitoren bei Hirnmetastasen wird derzeit in klinischen Studien geprüft.

Eine Kombination aus Dabrafenib und Trametinib wurde Anfang September von der EU-Kommission für die Therapie aggressiver Melanomformen und damit auch für die Behandlung von Hirnmetastasen zugelassen. Auch die PD1-Antikörper Nivolumab und Pembrolizumab können bei Patienten mit Hirnmetastasen eingesetzt werden. In klinischer Entwicklung befindet sich der PI3K-Inhibitor Buparlisib, der in vitro und in vivo das Wachstum von Melanom-Hirnmetastasenzellen hemmt. Er wird derzeit in der offenen, einarmigen Phase-2-Studie Bumper an den Universitätshautkliniken in Tübingen und in Dresden untersucht.

 
Retrospektive Studien sprechen dafür, dass unter Ipilimumab oder BRAF-Inhibitoren eine radiochirurgische Therapie durchgeführt werden kann. Prof. Dr. Friedegund Meier
 

Kontrovers: Kombination von Bestrahlung und Systemtherapie

Einen Nutzen erhofft man sich ferner von der Kombination aus Radiochirurgie und systemischer Therapie mit einem BRAF-Inhibitor, Ipilimumab oder einem PD1-Blocker. Die Bestrahlung induziert einen immunogenen Zelltod, wodurch Tumor- und dendritischen Zellen die Antigenpräsentation verstärken und zytotoxische T-Zellen die Effektorfunktionen erhöhen.

Allerdings werde, so Meier, Strahlentherapie in Kombination mit Systemtherapie noch kontrovers beurteilt. Radioonkologen forderten häufig, dass die systemische Therapie mit BRAF-Inhibitoren mindestens eines Woche vor Beginn und während der Strahlentherapie ausgesetzt werden. Aber: „Retrospektive Studien sprechen dafür, dass unter Ipilimumab oder BRAF-Inhibitoren eine radiochirurgische Therapie durchgeführt werden kann“, so Meier.

Prospektiv wird derzeit die Kombination von Ganzhirnbestrahlung bzw. Stereotaxie und Ipilimumab in der ELEKTRA-Studie untersucht, die von Dr. Jessica Hassel, Heidelberg, vorgestellt wurde. Primärer Endpunkt ist das radiologische und immunologische Ansprechen. Aktuell sind 42 von geplanten 105 Patienten in die Studie aufgenommen.

 

REFERENZEN:

1. 25. Deutscher Hautkrebskongress, 11. September 2015, München

Kommentar

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