Prädiabetes quo vadis? Lipide in Leber und Pankreas stellen die Weichen zur Diabetes-Manifestation

Simone Reisdorf

Interessenkonflikte

17. September 2015

Stockholm - Viszerales Fett bedeutet nicht einfach nur „großer Taillenumfang“. Lipideinlagerungen in den Bauchorganen und deren aktive Kommunikation über Hormone und Zytokine spielen offenbar eine wichtige Rolle bei chronischen Entzündungsvorgängen und in der Entstehung des Typ-2-Diabetes.

Prof. Dr. Hans-Ulrich Häring, Leiter der IV. Medizinischen Klinik am Universitätsklinikum Tübingen, wurde auf dem Jahreskongress der European Society for the Study of Diabetes (EASD) für seine Forschungsarbeiten zu diesem Thema in Stockholm mit dem Claude-Bernard-Preis ausgezeichnet [1]. Häring erläuterte anlässlich der Preisverleihung seine wegweisende Forschung zu Leber- und Pankreasfett sowie den Crosstalk mit Immunzellen, die nicht zuletzt entscheidende Erkenntnisse zur besseren Charakterisierung des Prädiabetes geliefert hat.

Die Art der Adipositas stellt die Weichen

Häring und sein Team untersuchen seit vielen Jahren, warum die Diabeteskarriere bei einigen Patienten rascher und unausweichlicher fortschreitet als bei anderen. Im Gespräch mit Medscape Deutschland ging der Tübinger Experte zunächst auf Menschen mit Adipositas ein – eine Patientengruppe, aus der sich viele Prädiabetiker rekrutieren.

Etwa ein Viertel der Adipösen kann als metabolisch gesund oder ‚metabolic heatlhy obese‘ (MHO) bezeichnet werden. „Sie haben vermehrt subkutanes, aber nur wenig viszerales Fettgewebe“, erklärte Häring. „Bei den übrigen 75 Prozent, den ‚metabolic unhealthy obese‘, kurz MUHO, ist vor allem viszerales Fettgewebe zu finden. Dieses ektope Fett befindet sich zwischen den Organen und in den Organen, etwa als Triglyceridtröpfchen in der Leber.“ Hinzu komme, dass praktisch alle MUHO-Patienten an einer nicht-alkoholischen Fettlebererkrankung (NAFLD) leiden.

 
Bei den übrigen 75 Prozent, den ‚metabolic unhealthy obese‘, kurz MUHO, ist vor allem viszerales Fettgewebe zu finden. Prof. Dr. Hans-Ulrich Häring
 

Das muss jedoch nicht zwangsläufig zum manifesten Typ-2-Diabetes führen. Eine wichtige Rolle spielt im weiteren Verlauf das Muster der Fettsäuren in der Leber, so Härings Erkenntnisse. Denn dieses unterscheidet sich wesentlich bei Menschen mit vs. ohne Insulinresistenz.

So werden bei Patienten mit Insulinresistenz unter dem Einfluss von Patatin-like phospholipase domain-containing protein 3 ( PNPLA3, Adiponutrin ) vermehrt „ungünstige“ Fettsäuren gebildet. Das Vorhandensein von PNPLA3 verstärkt die Tendenz zur Fettleber, fördert aber auch die Diabetesentstehung. Denn die hier gebildeten Fettsäuren können mit den Toll-like-Rezeptoren bestimmter Immunzellen, der Kupfferschen Sternzellen, in der Leber interagieren, wie Häring erläuterte. Das setzt eine inflammatorische Signalkaskade über Interleukin-6 und Interleukin-8 sowie über das Chemotaktische Monozytenprotein-1 (MCP-1) in Gang, die die Insulinresistenz verstärken kann.

Neu im Blick: Das Fett in der Bauchspeicheldrüse

Eine Subgruppe der Adipositaspatienten mit gestörter Glukosetoleranz hat nicht nur vermehrt Fett in der Leber, sondern auch im Pankreas. Dort liegt das Fett in Form von Adipozytengruppen vor, von denen sich viele ausgerechnet in der Nachbarschaft der Inselzellen befinden. Dies konnte in einer Untersuchung mittels Magnetresonanztomografie und immunhistochemischer Färbung nachgewiesen werden.

Die in diesen Adipozyten im Pankreas gebildeten metabolisch ungünstigen Fettsäuren locken vermehrt Makrophagen an, und die darauf folgende Entzündungsreaktion kann die Betazellen schädigen. Dies könnte erklären, warum bei vielen Menschen mit Insulinresistenz die kompensatorische Erhöhung der Insulinsekretion ausbleibt oder nur für kurze Zeit Ausgleich schaffen kann.

Fetuin-A verstärkt die schädlichen Signale

Häring und Kollegen fanden bereits vor Jahren heraus, dass in dieser Situation wiederum bei einigen Patienten in der Leber das Hepatokin Fetuin-A vermehrt produziert wird, eine fetale Variante des Albumins, die im Blutkreislauf von Erwachsenen eigentlich nichts zu suchen hat. „Fetuin-A fördert und befeuert dann den Crosstalk der Fettsäuren mit den Immunzellen“, erklärte Häring auf Nachfrage von Medscape Deutschland.

 
Etwa 16 Prozent der Deutschen haben bereits einen Prädiabetes, also eine gestörte Glukosetoleranz oder eine erhöhte Nüchternglukose. Prof. Dr. Rüdiger Landgraf
 

So konnte Härings Arbeitsgruppe zeigen, dass erhöhte, nennenswerte Fetuin-A-Spiegel ein unabhängiger Prädiktor für die gestörte Insulinsekretion und die Entstehung eines Typ-2-Diabetes sind; dabei geht das Fetuin der Diabetesmanifestation um Jahre voraus. Dies wird durch die jüngste Arbeiten einer indischen Forschergruppe bestätigt.Die präsentierten Studien machen deutlich, dass Adipöse oder Prädiabetiker keineswegs eine einheitliche Gruppe sind, sondern dass sie ganz unterschiedliche Phänotypen mit unterschiedlicher Prognose aufweisen.

Prädiabetiker ante portas

Welche praktische Bedeutung das hat, erläuterte in Stockholm Prof. Dr. Rüdiger Landgraf, ehemaliger Leiter der Abteilung Endokrinologie und Diabetologie an der Medizinischen Klinik Innenstadt in München, gegenüber Medscape Deutschland. Denn außer den fast 10% Diabeteskranken in der Allgemeinbevölkerung in Deutschland ist die Gruppe derer mit gestörtem Zuckerstoffwechsel weit größer: „Etwa 16 Prozent der Deutschen haben bereits einen Prädiabetes, also eine gestörte Glukosetoleranz oder eine erhöhte Nüchternglukose.“

Während viele dieser Patienten – alarmiert durch auffällige Befunde bei Routineuntersuchungen – mit Hilfe von Lebensstiländerungen wieder zum stoffwechselgesunden Status zurückkehren können, haben etwa 20% der Prädiabetiker keinen Erfolg damit. „Pro Jahr entwickeln etwa fünf bis zehn Prozent der Prädiabetiker eine manifeste Zuckerkrankheit“, so Landgraf.

Noch werden nicht einmal alle Prädiabetiker erkannt, geschweige denn nach ihrem Phänotyp klassizifiziert. Für die künftige individuelle, maßgeschneiderte Therapie und Primärprävention werden diese Erkenntnisse aber von Bedeutung sein: Sie können helfen, für übergewichtige „Sport- und Diät-Nonresponder“ ganz neue, vorrangig wohl medikamentöse Strategien zur Diabetesvermeidung zu entwickeln.

 

REFERENZEN:

1. Jahreskongress der European Association for the Study of Diabetes (EASD), 15. bis 18. September, Stockholm

Kommentar

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