Enttäuschte Hoffnung: Cyclosporin kann Reperfusionsschaden am Myokard nicht verhindern

Simone Reisdorf

Interessenkonflikte

1. September 2015

London – Die notwendige und wünschenswerte Wiederherstellung der koronaren Durchblutung (Reperfusion) nach einem Myokardinfarkt hat auch eine Kehrseite: Sie steht in dem Verdacht, hormonelle Fehlreaktionen zu triggern sowie eine überschießende Bildung freier Radikale und Aktivierung von neutrophilen Granulozyten, Entzündungs- und Gerinnungsbotenstoffen zu fördern. Dadurch wird das Myokardgewebe noch weiter geschädigt und letztlich das Infarktareal vergrößert.

Eine medikamentöse Prävention dieses sogenannten Reperfusionsschadens gibt es bislang nicht. Und das wird wohl vorerst so bleiben. Denn die durch Einzelfallbeobachtungen und kleinere Studien genährte Hoffnung, dass das aus der Transplantationsmedizin bekannte Cyclosporin den Reperfusionsschaden verhindern kann, hat sich nicht erfüllt: Die große firmenneutrale, multizentrische, doppelblind-randomisierte CIRCUS-Studie verfehlte ihr Ziel. Dies wurde jetzt auf dem ESC-Kongress in London bekanntgegeben [1].

Cyclosporin hemmt Cyclophilin D, eine wichtige Komponente der Permeabilitätstransitionsporen (PTP) in der inneren Membran der Mitochondrien, die am Reperfusionsschaden beteiligt sind. Somit könnte der Wirkstoff auch vom pathophysiologischen Ansatz her die Schädigung bremsen, wenn er rechtzeitig in das Infarktareal gelangt.

Cyclosporingabe vor Beginn der PCI

In die CIRCUS-Studie (Does Cyclosporine ImpRove Clinical oUtcome in ST-elevation myocardial infarction patients?) waren 970 Patienten mit akutem ST-Hebungs-Infarkt (STEMI) der Vorderwand eingeschlossen. Voraussetzung war, dass die betreffende Koronararterie vollständig verschlossen war und in den ersten 12 Stunden ab Symptombeginn mittels Perkutanintervention (PCI) behandelt und wiedereröffnet wurde.

„Die Patienten wurden prospektiv auf die einmalige Gabe von 2,5 mg/kg Cyclosporin vs Placebo vor Beginn der Perkutanintervention randomisiert“, berichtete Prof. Dr. Michel Ovize, Professor für Physiologie und Kardiologie an der Universität Lyon, Frankreich, bei einer ESC-Pressekonferenz. Die Cyclosporingruppe umfasste 475 Patienten und die Kontrollgruppe 495.

Cyclosporin wirkungslos

„Der primäre Endpunkt der Studie umfasste die Gesamtmortalität, Verschlechterung der Herzinsuffizienz während des infarktbedingten Klinikaufenthalts, erneute Klinikeinweisung wegen Herzinsuffizienz sowie ein linksventrikuläre Remodelling innerhalb eines Jahres nach dem Infarkt“, so Ovize. Als linksventrikuläres Remodelling wurde eine Vergrößerung der linken Herzkammer um mindestens 15% gewertet. Es ging also darum, ob eine einmalige Cyclosporingabe langfristig Komplikationen bei STEMI-Patienten verhindern kann.

 
Der Schaden am Herzen tritt schon in der ersten Minute der Reperfusion auf. Wir müssen also den Wirkstoff schon vor der Reperfusion injizieren. Prof. Dr. Michel Ovize
 

Dieses Studienziel wurde aber verfehlt. „Der primäre Endpunkt trat bei 59,0 Prozent der Cyclosporin- und 58,1 Prozen der Vergleichspatienten auf“, berichtete Ovize. Auch die Zahlen für die Einzelkomponenten des primären Endpunkts sowie für kardiogenen Schock (6,6% vs 6,1%) waren jeweils in beiden Gruppen sehr ähnlich. Erneute Myokardinfarkte (2,3% vs 3,8%) sowie Schlaganfälle 1,8% vs 3,0%) und schwere Blutungen (1,8% vs 2,3%) waren in der Cyclosporingruppe nur tendenziell reduziert.

Die Herausforderung: Enges Zeitfenster

Auf die Frage von Medscape Deutschland, wie das Versagen von Cyclosporin trotz der positiven klinischen Erfahrungen zu erklären sei, antwortete Ovize: „Ein sehr schwieriger Aspekt der Behandlung nach Myokardinfarkt hinsichtlich des Reperfusionsschadens ist, dass das (zeitliche) Fenster, um dieses Ziel zu erreichen, sehr schmal ist.“ Weiter führte er aus: „Der Schaden am Herzen tritt schon in der ersten Minute der Reperfusion auf. Wir müssen also den Wirkstoff schon vor der Reperfusion injizieren.“

Erst mit der Eröffnung der Arterie kann mit dem Blutstrom das schützende Cyclosporin an seinen Wirkort gelangen – zu diesem Zeitpunkt kommt es aber auch schon zum Repefusionsschaden. Ovize: „Das ist eine große pharmakokinetische Herausforderung.“

 

REFERENZEN:

1. Kongress der European Society of Cardiology, 28. August bis 2. September 2015, London

 

Kommentar

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