Gentherapie erstmals erfolgreich bei Mukoviszidose: Lungenfunktion besserte sich, wenn auch nur geringfügig

Dr. Sabine Wimmer-Kleikamp

Interessenkonflikte

16. Juli 2015

Prof. Dr. Marcus Mall

Zum ersten Mal hat eine Gentherapie die Lungenfunktion von Patienten mit Mukoviszidose (Zystische Fibrose, CF) im Vergleich zu Placebo verbessert [1]. In einer randomisierten Studie der Phase 2, die kürzlich im Lancet Respiratory Medicine erschienen ist, inhalierten die Patienten DNA-Moleküle mit einer intakten Version des bei Mukoviszidose veränderten Gens. Der Lungenfunktionswert verbesserte sich um durchschnittlich 3,7% in einem Jahr.

„Die Patienten zeigten nach der Gentherapie eine signifikante, wenn auch geringe Verbesserung der Lungenfunktion gegenüber der Placebo-Gruppe und es gab keine Sicherheitsbedenken“, wird der Erstautor der Studie, Prof. Dr. Eric Alton vom National Heart Lung Institute am Imperial College London in einer Mitteilung der Fachzeitschrift zitiert. Obwohl einige Patienten besser auf die Behandlung ansprachen als andere, seien die Ergebnisse ermutigend, so Alton.

Nach Einschätzung von Prof. Dr. Marcus Mall handelt es sich um eine wichtige Proof-of-Concept-Studie zur Gentherapie: „Dies ist seit langer Zeit die erste klinische Studie im Bereich Gentherapie für Zystische Fibrose und die erste große Studie in der durch Gentherapie eine moderate Verbesserung der Lungenfunktion beobachtet werden konnte“, kommentiert der Direktor des Zentrums für Translationale Lungenforschung und Leiter der Sektion Pädiatrische Pneumologie & Allergologie und des Mukoviszidose-Zentrums an der Universität Heidelberg gegenüber Medscape Deutschland und betont: „Das Verfahren der Gentherapie in der neuen Studie basiert erstmals auf Liposomen und nicht auf viralen Vektoren.“

 
Die Patienten zeigten nach der Gentherapie eine signifikante, wenn auch geringe Verbesserung der Lungenfunktion gegenüber der Placebo-Gruppe. Prof. Dr. Eric Alton
 

„Wir erleben derzeit eine sehr aktive Entwicklung von neuen kausalen Therapien für Zystische Fibrose, auch im Bereich der Mutations-spezifischen Pharmakotherapie (wie Medscape Deutschland berichtete)“, sagt Mall und ergänzt: „Ein grundsätzlicher Vorteil der Gentherapie, d.h. des Einschleusens eines gesunden CFTR-Gens, ist – wenn diese funktioniert – alle CF-Patienten behandeln zu können, unabhängig von ihrem Genotyp.“

Mukoviszidose ist eine seltene Erbkrankheit, die durch Mutationen im CFTR-Gen (Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator) verursacht wird. Bisher sind mehr als 2.000 CFTR-Mutationen bekannt. Diese Mutationen verursachen die Absonderung eines zähen Schleims, der sich u.a. in der Lunge ablagert. Die Folge sind wiederkehrende lebensbedrohliche Infektionen der Lunge.

Keine permanente Gen-Korrektur

 
Das Verfahren der Gentherapie in der neuen Studie basiert erstmals auf Liposomen und nicht auf viralen Vektoren. Prof. Dr. Marcus Mall
 

Insgesamt nahmen 136 CF-Patienten ab 12 Jahren aus ganz Großbritannien an der 2-jährigen Studie teil, die vom UK Cystic Fibrosis Gene Therapy Consortium koordiniert wurde. Die Forscher verteilten die Studienteilnehmer randomisiert auf Versuchs und Kontrollgruppen: Die Gentherapie–Gruppe inhalierte monatlich für ein Jahr je 5 ml einer Lösung mit dem nicht-viralen CFTR-Gen-Liposom-Komplex (pGM169/GL67A). Jede 5-ml-Dosis enthielt 13,3 mg Plasmid-DNA und 75 mg der GL67A-Lipidmischung. Die Placebo-Gruppe atmete statt dessen Kochsalzlösung.

Mall erläutert das in der Studie verwendete Verfahren: „Das CFTR-Gen gelangt in Liposomen verpackt durch die Zellmembran in die Zelle. Hier wird das intakte Gen wahrscheinlich nicht in die DNA im Zellkern eingebaut, sondern nur vorübergehend exprimiert.“ Da es sich nicht um eine permanente Korrektur handelt, war laut Mall im Studiendesign vorgesehen, dass die Patienten monatlich inhalieren.

Die Wissenschaftler bewerteten die Lungenfunktion jedes Patienten anhand der Einsekundenkapazität (FEV1 – volume of air forcibly exhaled in 1 second) – die Luftmenge, die der Patient während der ersten Sekunde ausgeatmet hat. Außerdem führten Alton und seine Kollegen zusätzliche Messungen der Lungenfunktion, CT-Scans und Bewertungen aufgrund von Fragebögen durch.

Verbesserung der Lungenfunktion um 3,7 Prozent

Die Ergebnisse: Nach einem Jahr Follow-Up hatte sich die Lungenfunktion der Gentherapie- Gruppe moderat, aber signifikant verbessert: Die FEV1 war im Vergleich zu Placebo um durchschnittlich 3,7% angestiegen. Dieses Ergebnis ging mit einer darauf folgenden Stabilisierung der Lungenfunktion in der pGM169/GL67A Gruppe einher sowie einer Abnahme in der Placebo-Gruppe.

Jedoch war die Wirkung der Gentherapie nicht konsistent, d.h. einige Patienten sprachen besser auf die Behandlung an als andere. Doppelt so gut half die Gentherapie der Hälfte der Patienten mit der schlechtesten Lungenfunktion – die Änderungen des FEV1-Wertes lag hier bei 6,4%. Es gab keine signifikanten Unterschiede in der Wirkung der Gentherapie abhängig vom Geschlecht der Patienten, ihrem Alter, Pseudomonas-Besiedlung oder der jeweiligen CFTR-Mutation.

Mall nennt als eine Erklärung für das unterschiedliche Ansprechen die biologische Variabilität: „Beim Patienten liegen neben den CFTR-Mutationen sogenannte krankheitsmodifizierende Gene vor, die das Ansprechen auf die Therapie modulieren können.“ In Bezug auf die Gentherapie könnten dies Faktoren sein, durch welche die Liposomen besser in die Zellen gelangen. Eine andere Erklärung wäre laut Mall eine unterschiedliche Effizienz des DNA-Transfers, z.B. durch die Inhalationstechnik der Patienten, Verlegung der Atemwege mit Schleim oder andere Faktoren.

Die Gentherapie war insgesamt gut verträglich- die Rate unerwünschter Ereignisse war vergleichbar in Versuchs und Kontrollgruppen.

Keine Verbesserung der CFTR-Funktion nachgewiesen

Mall nennt auch Limitationen der Studie: „Die Placebo Gruppe hat nicht mit Liposomen inhaliert, sondern mit Kochsalz. Da die Autoren keine Verbesserung der CFTR-Funktion nachgewiesen haben, ist nicht ganz klar, ob der positive Effekt auf die Lungenfunktion durch die Gentherapie oder möglicherweise durch die Liposomen verursacht wurde“, bemerkt Mall.

Ein Vorteil des Therapieansatzes: Bei früheren viralen Gentherapiestudien war es zu Immunantworten der Patienten gegen Viruspartikel gekommen. „Dieses Problem kann man mit Liposomen überwinden“, erklärt Mall.

Methode noch nicht reif für die Klinik

 
Es wird nur eine geringe Verbesserung der Lungenfunktion erreicht, daher denke ich nicht, dass diese neue Form der Gentherapie den Weg einer klinischen Zulassung gehen wird. Prof. Dr. Marcus Mall
 

„Es wird nur eine geringe Verbesserung der Lungenfunktion erreicht, daher denke ich nicht, dass diese neue Form der Gentherapie den Weg einer klinischen Zulassung gehen wird. Es gibt also keine direkten therapeutischen Konsequenzen. Die neuen Resultate werden jedoch das ganze Forschungsfeld stimulieren“, vermutet Mall. Ziel sei, die Effizienz der Gentherapie für Zystische Fibrose durch neue effektivere Vektoren und die Entwicklung neuer Methoden der Genkorrektur – dem sogenannten Gen-Editing – weiter zu verbessern. „Dies ist besonders relevant für Patienten, für die es in absehbarer Zeit noch keine kausale Pharmakotherapie mit CFTR-Modulatoren geben wird“, erklärt der Mukoviszidose-Experte.

Es handele sich eher um eine Stabilisierung der Atemfunktion, als eine Verbesserung, räumen auch die Autoren ein. „Wir müssen die Wirksamkeit und die Dauerhaftigkeit der derzeitigen Methode verbessern, bevor die Gentherapie für die Klinik geeignet ist. Jedoch sollten unsere Ergebnisse die rasche Einführung wirksamerer Vektoren in klinischen Studien fördern“, schreiben Alton und seine Kollegen.

Für Prof. Dr. Stephen Hyde, Seniorautor der Studie und Ko-Leiter der Forschungsgruppe Gene Medicine an der University of Oxford, Großbritannien, sind die Resultate vielversprechend: „Eine Stabilisierung der Lungenkrankheit an sich ist ein lohnendes Ziel. wird  hält Hyde in einer begleitenden PM fest [2].

Behandlung der Lunge reicht nicht aus

 
Die Frage ist, wie gut diese DNA über die Lunge aufgenommen wird und in andere betroffene Organe kommt, und ob dort eine Genkorrektur stattfindet. Prof. Dr. Marcus Mall
 

„Durch die verwendete Technik des Inhalierens des CFTR-Gens in Form von DNA-Molekülen kann die Lungenerkrankung prinzipiell effektiv behandelt werden“, erläutert Mall. Zystische Fibrose sei jedoch eine Multiorganerkrankung, die neben der Lunge auch den Darm, die Bauchspeicheldrüse und Leber betreffe. „Die Frage ist, wie gut diese DNA über die Lunge aufgenommen wird und in andere betroffene Organe kommt, und ob dort eine Genkorrektur stattfindet“, sagt Mall und ergänzt: „Ich vermute, dass eine systemische Therapie diese Organe besser erreicht als eine Inhalation. Dies wurde in der Studie meines Wissens nicht untersucht“, bemerkt Mall. 

Der Erfolg einer zukünftigen Gentherapie hängt laut Mall auch davon ab, ob es gelingt effizientere virale Vektoren für die Gentherapie beim Menschen zu entwickeln: „Das korrigierte CFTR-Gen sollte dabei möglichst in die Kern-DNA eingebaut werden und so zu einer dauerhaften Korrektur führen“, erklärt Mall.

 

REFERENZEN:

1. Alton E, et al: Lancet Respir Med. 2015 (online) 3. Juli 2015

 

Kommentar

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