Im Zweifelsfall die Mama: Mütter sind die besseren Stammzellspender für Kinder mit Hochrisiko-Leukämie

Dr. Sabine Wimmer-Kleikamp

Interessenkonflikte

16. Juli 2015

Für Kinder mit Hochrisiko-Leukämien gibt es neue Kriterien zur Spenderwahl: Die Mutter als Donor für eine haploidente hämatopoetische Stammzelltransplantation (hHSCT) erhöht möglicherweise die Überlebenschance des Kindes. Die neuen Ergebnisse einer retrospektiven Studie von Wissenschaftlern aus dem Forschungsinstitut Kinderkrebs-Zentrum Hamburg und dem Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf sind vor kurzem bei Bone Marrow Transplantation erschienen [1,2].

 
Wenn Mutter und Vater ansonsten als Spender gleichwertig sind, werde ich empfehlen, die Mutter zu nehmen. Prof. Dr. Ingo Müller
 

Die Forscher fanden Hinweise dafür, dass für das bessere Überleben wahrscheinlich ein so genannter fetaler Mikrochimärismus bei der Mutter ausschlaggebend ist. Während der Schwangerschaft wandern Zellen vom Kind in den Kreislauf der Mutter und umgekehrt. Deshalb sind kindliche Zellen auch oft nach der Schwangerschaft noch im Kreislauf der Mutter nachweisbar. Die Autoren vermuten, dass die während der Schwangerschaft entstandenen immunologische Spuren von Vorteil sind, wenn das mütterliche Immunsystem im Rahmen der hHSCT ein zweites Mal mit dem Kind in Kontakt kommt.

„Wenn Mutter und Vater ansonsten als Spender gleichwertig sind, werde ich empfehlen, die Mutter zu nehmen“, kommentiert Prof. Dr. Ingo Müller, Seniorautor der Studie und Leiter Pädiatrische Stammzelltransplantation der Klinik und Poliklinik für Pädiatrische Hämatologie und Onkologie am Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf, gegenüber Medscape Deutschland und fügt hinzu: „Natürlich haben unsere Resultate noch keine Leitlinienqualität, aber sie können eine wichtige Entscheidungshilfe sein, um den Transplanteur zu beraten.“

Bisher hat man fast immer den Vater genommen

Für Kinder mit therapieresistenten Leukämien, die eine Stammzelltransplantation benötigen, findet sich in 20% der Fälle kein passender Spender. Dann stellt die haploidente hämatopoetische Stammzelltransplantation (hHSCT) mit Mutter oder Vater als Spender oftmals die letzte Hoffnung dar. Meist sind beide Elternteile geeignet und bereit dazu, Stammzellen für ihr Kind zu spenden. Dann stellt sich die Frage soll die Mutter oder der Vater spenden?

 
Das mütterliche Immunsystem wurde schon einmal – nämlich während der Schwangerschaft – für alle gesunden Merkmale des Kindes tolerant gemacht. Prof. Dr. Ingo Müller
 

Müller erklärt das Auswahlverfahren bei der herkömmlichen allogenen Stammzelltransplantation: „Stehen mehrere passende nicht-verwandte Spender zur Verfügung, sucht der Arzt wenn möglich einen jungen Mann aus, aufgrund der niedrigeren Komplikationsrate.“

Dieses Vorgehen habe man laut Müller entsprechend auf haploidente Transplantationen übertragen und soweit möglich immer den Vater genommen. Eine Auswertung im Jahr 2008 habe jedoch bereits gezeigt, dass Mütter die besseren Spender sind, obwohl die Kinder die Hälfte der genetischen Informationen von der Mutter und die Hälfte vom Vater bekommen.

„Unsere Forschungsergebnisse bieten eine mögliche Erklärung dafür: Das mütterliche Immunsystem wurde schon einmal – nämlich während der Schwangerschaft – für alle gesunden Merkmale des Kindes tolerant gemacht“, so der Experte für pädiatrische Stammzelltransplantation. Müller und seine Kollegen vermuten, dass nach der Transplantation, wenn das mütterliche Immunsystem das Kind quasi zum zweiten Mal „sieht“, es maligne Zellen leichter identifizieren kann.

Kindliche Zellen im Blut der Mutter – höhere Überlebensrate nach Transplantation

Dr. Anne Kruchen vom Forschungsinstitut Kinderkrebs-Zentrum Hamburg und ihre Kollegen untersuchten retrospektiv 46 Kinder, die zwischen 2003 und 2013 eine T-Zell-depletierte hHSCT von einem Elternteil erhalten hatten. Je 10 Patienten litten unter akuten lymphatischen Leukämien (ALL), bzw. akuten myeloischen Leukämien (AML), ein Kind hatte juvenile myelomonozytäre Leukämie (JMML). Die anderen Patienten hatten sonstige Immundefekte (n = 8) oder ein myelodysplastisches Syndrom (n = 4). Die Patienten waren durchschnittlich 5 Jahre alt, die mittlere Nachbeobachtungszeit betrug 2,7 Jahre.

Die Wissenschaftler extrahierten DNA unmittelbar vor der Transplantation aus dem peripheren Blut des Spenders und analysierten diese u.a. auf fetale DANN hin. Müller erläutert das zugrundeliegende Verfahren: „Um festzustellen, ob ein fetaler Mikrochimärismus vorliegt, benutzen wir die gleiche Technik, die auch beim Vaterschaftstest oder in der Kriminalistik zum Einsatz kommt.“ Charakteristische Stellen im Genom, die das Kind von der Mutter unterscheiden, dienen laut Müller dazu, um kindliche Zellen im mütterlichen Organismus aufzuspüren.

Das Ergebnis: Bei 47% (18 von 38) der untersuchten Mütter detektierten die Forscher einen positiven fetalen Mikrochimärismus, bei 53% (20) war das Resultat negativ.

Das Gesamtüberleben war deutlich besser bei denjenigen Kindern, die Stammzellen von ihrer FM- positiven Mutter erhalten hatten: Die Überlebensrate betrug 72%, verglichen mit nur 29% wenn die Mütter keinen fetalen Mikrochimärismus aufwiesen, und 50%, wenn die Väter die Spender waren. Wiesen die Mütter einen fetalen Mikrochimärismus auf, lag die transplantationsbezogene Mortalität bei nur 20% im Vergleich zu 30% in der FM-negativen Gruppe.

Akute Abstoßungsreaktionen (Graft-versus-Host-Disease – GvHD) von Grad-IV traten nicht auf. Es gab nur einen oder keinen Fall von akutem GvHD Grad III in allen Gruppen. In Bezug auf geringere Abstoßungsreaktionen gab es keinen Unterschied zwischen der FM-positiven und FM-negativen Gruppe.

Kindlichen Zellen mitunter noch Jahrzehnte nach der Entbindung vorhanden

Ob Mütter Zellen ihres Kindes in sich tragen, hängt auch von der Zeit seit der Entbindung ab: „Während der Schwangerschaft und direkt nach der Geburt weisen praktisch alle Frauen einen Mikrochimärismus auf“, berichtet Müller. Es gebe aber auch Frauen, bei denen die Forscher 20 Jahre nach der Entbindung noch kindliche Zellen nachgewiesen haben.

„Herauszufinden, warum ein Mikrochimärismus bei manchen Müttern schneller wieder verschwindet als bei anderen, ist das Ziel unseres nächsten Forschungsprojekts“, sagt Müller, der auch eine Arbeitsgruppe am Forschungsinstitut Kinderkrebs-Zentrum Hamburg leitet.

Es kommt auch auf die Methode der Stammzelltransplantation an

Laut Müller und seinen Kollegen ist auch die Methode der Stammzelltransplantation ausschlaggebend. Es gibt 2 verschiedene Strategien bei der haploidenten Stammzellentransplantation: Bei der T-Zell-depletierten Transplantation werden die T- Zellen vor der Transplantation entfernt. Bei der zweiten Strategie werden alle Stammzellen transplantiert, gefolgt von einer Chemotherapie, die besonders die Lymphozyten trifft. „In Deutschland ist bei Kindern die T-Zell-depletierte haploidente Stammzellentransplantation die häufigste Methode. Wir benutzen dieses Verfahren auch in unserer Praxis“, berichtet Müller.

Eine Studie aus China kam zu dem Ergebnis, dass es keinen Unterschied macht, ob Mutter oder Vater der Stammzellen-Donor ist. Die Forscher benutzen aber zur Stammzelltransplantation nicht die T-Zell-depletierte Methode. Es handelt sich also um eine andere immunologische Situation“, bemerkt Müller.

„In Zukunft werden wir unsere Daten an größeren Patientenkohorten im Rahmen prospektiver Studien verifizieren. Zum anderen planen wir, den zugrundeliegenden Mechanismus zu erforschen“, berichtet Müller.

 

REFERENZEN:

1. Kruchen A, et al: Bone Marrow Transplant (online) 22. Juni 2015

2. Pressemitteilung des Forschungsinstituts Kinderkrebs-Zentrum Hamburg vom 23.Juni 2015

 

Kommentar

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