Fatigue mit Kortikoiden und Biologicals behandeln? Immer mehr spricht für biologische Therapien

Gerda Kneifel

Interessenkonflikte

6. Juli 2015

Dr. Rieke Alten

Rom – Die Fatigue ist häufig, aber noch wenig verstanden. Das Problem beginnt schon bei der Diagnose: „Die Fatigue wird in Deutschland praktisch nicht gemessen“, konstatiert Dr. Rieke Alten von der Abteilung für Rheumatologie der Schlosspark Klinik in Berlin, gegenüber Medscape Deutschland. „Sie wird viel zu selten ernst genommen und die Patienten sind oft untertherapiert – und das, obwohl sie die Fatigue neben Schmerzen als das am stärksten Belastende empfinden.“

Ein Modell zur Erklärung dieser Erkrankung lieferte unlängst Prof. Dr. Roald Omdal, Department of Clinical Science, University of Bergen, Norwegen, auf dem Jahreskongress der European League Against Rheumatism (EULAR) in Rom [1]: „Die chronische Fatigue ist eine Überlebensmethode und es gibt zunehmend Hinweise dafür, dass biologische Faktoren eine wesentliche Rolle bei Entstehung und Regulation spielen“, berichtete er.

 
Sie (die Fatigue) wird viel zu selten ernst genommen und die Patienten sind oft untertherapiert. Dr. Rieke Alten
 

Das Chronische Fatigue Syndrom (CFS) ist ein häufiges Phänomen in vielen Erkrankungen, von Depressionen über Krebs bis hin zu chronischen neurologischen, entzündlichen und Autoimmunerkrankungen. Es ist dabei definiert als ein überwältigendes Gefühl von Müdigkeit, Energielosigkeit und Gefühl der Erschöpfung – ein Zustand, der sich auch durch Ruhe nicht bessert. Ihre Ursache ist noch ungeklärt.

Rund 70 bis 80 % der Patienten mit Krankheiten wie Rheumatoide Arthritis (RA), systemischem Lupus erythematosus und primärem Sjögrens Syndrom (pSS) berichten von Fatigue. „Die Zahl variiert allerdings deutlich abhängig davon, welche Diagnose-Kriterien verwendet werden und wo der Cut-off-Wert für die Trennung zwischen normaler und krankhafter Müdigkeit gesetzt wird“, erläuterte Omdal in Rom.

Keine objektiven Diagnosemarker

Die Diagnose allerdings ist schwierig: „Objektive Marker einer Fatigue existieren nicht“, berichtete Omdal, „und alle Diagnoseinstrumente basieren auf der Selbsteinschätzung des Patienten.“ Darüber hinaus gebe es kein allgemein anerkanntes Krankheitskonzept und entsprechend keinen Goldstandard bezüglich der Bewertungskriterien. So berücksichtigen manche Testbatterien die multidimensionalen Aspekte der Fatigue, indem sie die Bewertung mithilfe von Subskalen zu physikalischer, muskulärer, mentaler oder auch kognitiver Fatigue vornehmen.

 
Objektive Marker einer Fatigue existieren nicht und alle Diagnose- instrumente basieren auf der Selbst- einschätzung des Patienten. Prof. Dr. Roald Omdal
 

Andere Bewertungsskalen gehen von der Fatigue als einem unidimensionalen Phänomen aus. Es gibt zudem Skalen, die krankheitsspezifische Variablen mit einbeziehen, wie etwa die „Parkinson Fatigue Scale“ oder die „Fatigue Impact Scale for Multiple Sclerosis“. Generische Fatigue-Testbögen hingegen können krankheitsunabhängig genutzt werden, wie die „Fatigue Severity Scale“.

Bei der Vielzahl der Bewertungsansätze sind die Diagnosekriterien erwartungsgemäß umstritten. In jedem Fall müssen jedoch andere Erkrankungen wie Krebs, chronische Infektionen wie Hepatitis oder auch Depressionen und Burnout ausgeschlossen werden. Schmerz und Schlafstörungen etwa beeinflussen das Krankheitsbild allerdings maßgeblich und machen die Ausschlussdiagnose nicht einfacher. „Auch die Symptome von Depression und Fatigue überlappen teilweise, beide Erkrankungen sind streng miteinander assoziiert“, zeigte Omdal die Schwierigkeiten der Abgrenzung auf. „Trotzdem kann die Fatigue auch unabhängig von einer Depression auftreten.“

Fatigue oder Depression

„An der Abgrenzung der Fatigue von einer Depression arbeiten wir derzeit“, berichtet Alten von seiner jüngsten Publikation zum Thema. „Wir haben mit Kollegen aus der OMERACT-Gruppe einen Fragebogen entwickelt, der derzeit validiert wird.“

Zwar werten viele der Patienten den Erschöpfungszustand als die größte Einschränkung, die ihre jeweilige Erkrankung mit sich bringt, doch die Intensität variiert von Patient zu Patient. „Soziale und psychologische Faktoren spielen da natürlich auch hinein, aber es scheinen auch genetische und molekulare Mechanismen eine Rolle zu spielen“, konstatierte Omdal.  

„Ich bin ein Verfechter der Hypothese, dass der Fatigue das bei Tieren etablierte ,Modell des Krankheitsverhaltens‘ zugrunde liegt“, machte Omdal deutlich. „Es ist eine über die Evolution streng konservierte Überlebensmethode bei Tieren und Menschen mit viralen und bakteriellen Infektionen, eine unbewusste Strategie, die den Fortbestand des Individuums und der Spezies sichert.“

Die Kranken zeigen einen Verlust an Aktivität, Appetit, Pflegeverhalten und Interesse an anderen Individuen. Schläfrigkeit und Rückzug aus dem sozialen Umfeld nehmen zu. „Fatigue ist ein dominantes Merkmal dieses Verhaltens. Sie brachte dem Individuum ursprünglich einen Benefit, da Tiere seltener von Räubern entdeckt wurden und es die Wahrscheinlichkeit erhöhte, eine Infektion, Verletzung oder eine Gefahr zu überleben.“

Das Modell würde erklären, warum sowohl die akute als auch die chronische Fatigue über das angeborene Immunsystem reguliert zu werden scheint. Einige Studien belegen jedenfalls, dass das Krankheitsverhalten mit der Freisetzung proinflammatorischer Cytokine wie Interleukin-1 beta (IL-1 beta), IL-6 und dem Tumornekrosefaktor TNF-alpha zusammenhängt. „Eine zentrale Rolle im Krankheitsverhalten von Tieren scheint aber das IL-1 beta zu spielen“, konkretisierte Omdal.

IL-1 beta hat einen starken proinflammatorischen Effekt und wird hauptsächlich von aktivierten Monozyten, Makrophagen und dendritischen Zellen sezerniert. Wird es Mäusen in die Hirnkammer injiziert, „bindet IL-1 beta im Gehirn an spezifische IL-1-Rezeptoren und triggert damit das Krankheitsverhalten“, so Omdal. Im Gegenzug dazu blockiert der IL-1-Rezeptor-Antagonist (IL-1RA) dieses Verhalten. Zudem hat sich gezeigt, dass Mäuse ohne IL-1-Rezeptor Typ I resistent gegenüber dem Einfluss des IL-1 beta auf das Krankheitsverhalten sind“, referierte Omdal.

Auch der über Lipopolysaccharide (LPS) aktivierte Toll-like-Rezeptor 4 (TLR4) regt eine Immunantwort im Gehirn an, die die Entwicklung des Krankheitsverhaltens triggert. Es konnte denn auch in einer Studie nachgewiesen werden, dass eine Blockade der LPS-initiierten TLR4-Aktivierung mithilfe spezifischer Peptide die Induzierung von Fatigue, Appetitlosigkeit und depressiven Episoden verhindern kann. Diese Ergebnisse wecken Hoffnungen auf neue Therapien.

Biologicals als Hoffnungsträger bei Fatigue?

Behandelt wird die Fatigue oft mit aerobem Training und kognitiver Verhaltenstherapie. Auch Medikamente wie Kortikosteroide werden angewandt, deren Nebenwirkungen eine langfristige Therapie aber erschweren. „Man hat allerdings vor kurzem festgestellt, dass auch niedrigdosierte Kortikosteroide bei Fatigue helfen“, gibt Alten zu bedenken. „Wir konnten nachweisen, dass etwa retardiertes Lodotra, das nächtlich freigesetzt wird, auch in geringer Dosis Wirkung zeigt.“

 
Alle Biologika sind bislang effektiv – im Gegensatz zu konventionellen Medikamenten. Die funktionieren nicht. Prof. Dr. Roald Omdal
 

Auch Biologika wecken Hoffnung. So „konnte die Blockade von IL-1 die Fatigue sowohl in Patienten mit Rheumatoider Arthritis als auch mit pSS reduzieren“, berichtete Omdal. Eine ganze Reihe von Studien belegten für alle verwendeten Biologika in unterschiedlichen Erkrankungen positive Effekte auf die Fatigue. „Alle Biologika sind bislang effektiv – im Gegensatz zu konventionellen Medikamenten. Die funktionieren nicht“, so das Resümee des Norwegers.

Es konnte demnach für Etanercept in einer Phase-3-Studie bei Psoriasis-Patienten eine Besserung von Fatigue und Depression nachgewiesen werden. Rituximab zeigte sich in einer prospektiven Multicenter-Studie effektiv und sicher bei pSS, und vor kurzem zeigte ebenfalls in einer Phase-3-Studie Tofacitinib in Kombination mit Methotrexat die gewünschten Effekte bei Patienten mit RA.

Zusammenfassend stellte Omdal fest, dass es immer mehr Hinweise gebe für eine biologische Ursache der Fatigue. „Und auch wenn damit sicher nicht alle Experten mit mir konform gehen, ich präferiere das Modell des Krankheitsverhaltens als grundlegendes Konzept der Fatigue“, betonte er. Vor allem aber „bleibt die Behandlung der Fatigue eine Herausforderung, der wir uns in der Zukunft stellen müssen“.

 

REFERENZEN:

1. European League Against Rheumatism Annual Congress (EULAR) 2015, 10. bis 13. Juni 2015, Rom

2. Englbrecht M, et al: Zeitschrift für Rheumatologie 2014;73(8):714-720

 

Kommentar

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