Idarucizumab neutralisiert Dabigatran: Erstes Antidot gegen NOAK erfolgreich im klinischen Einsatz erprobt

Julia Rommelfanger

Interessenkonflikte

30. Juni 2015

Prof. Dr. Hans-Christoph Diener

Das erste spezifische Gegenmittel für ein neues orales Antikoagulans (NOAK) hat in einer prospektiven Studie unter realen klinischen Bedingungen hervorragend abgeschnitten. Der Antikörper Idarucizumab hob die gerinnungshemmende Wirkung des direkten Thrombin-Inhibitors Dabigatran (Pradaxa®) bei Patienten, die Blutungen hatten oder notoperiert werden mussten, innerhalb weniger Minuten vollständig auf.

Das berichtet das internationale Autorenteam der prospektiven Multicenter-Beobachtungsstudie RE-VERSE AD um Prof. Dr. Charles Pollack vom Pennsylvania Hospital in Philadelphia, USA, in einer Interimsanalyse, die im New England Journal of Medicine publiziert worden ist [1].

Das ist ein extrem wichtiger Schritt, weil es bisher gar kein wirkliches und schnell wirksames Antidot gab, weder für NOAK noch für Vitamin-K-Antagonisten. Prof. Dr. Hans-Christoph Diener

„Das ist ein extrem wichtiger Schritt, weil es bisher gar kein wirkliches und schnell wirksames Antidot gab, weder für NOAK noch für Vitamin-K-Antagonisten“, sagt Prof. Dr. Hans-Christoph Diener, Direktor der Klinik für Neurologie am Universitätsklinikum Essen im Gespräch mit Medscape Deutschland.

Zulassung schon im Sommer?

Jetzt hofft Dabigatran-Hersteller Boehringer Ingelheim auf eine baldige Zulassung von Idarucizumab in Europa und Nordamerika. Nach erfolgreichen Tierversuchen und Studien an jungen gesunden Probanden sowie Männern und Frauen mit leichter Nierenfunktionseinschränkung hatte der rheinland-pfälzische Pharmahersteller bereits im März 2015 die Zulassung des humanisierten monoklonalen Antikörperfragments in einem beschleunigten Prüfungsverfahren beantragt und somit den ersten Zulassungsantrag für ein spezifisches Gegenmittel zu einem nicht Vitamin-K-bezogenen oralen Antikoagulans gestellt. „Normalerweise braucht die FDA im Express-Verfahren 3 Monate – daher erwarte ich noch im Sommer die Zulassung zumindest in den USA. Die EMA braucht meist etwas länger“, sagt Diener.

Ich erwarte noch im Sommer die Zulassung zumindest in den USA. Die EMA braucht meist etwas länger. Prof. Dr. Hans-Christoph Diener

Durch ihre Performance bei verschiedenen Indikationen, pharmakologische Vorteile und einem günstigen Blutungsprofil haben sich die 4 derzeit auf dem Markt befindlichen NOAK als wertvolle und immer häufiger eingesetzte Alternativen zu den Vitamin-K-Antagonisten in der Behandlung und Vorbeugung thrombotischer Ereignisse entwickelt.

Kritisiert hatten viele Anwender jedoch bisher das Fehlen eines spezifischen Antidots, das die gerinnungshemmende Wirkung bei einer schweren Blutung oder einem nicht geplanten Eingriff unverzüglich aufhebt. „Bei jedem Vortrag über Dabigatran wurde ich nach einem Antidot gefragt“, berichtet Diener.

Prof. Dr. Gerhard Hindricks

Auch Prof. Dr. Gerhard Hindricks vom Herzzentrum Leipzig bezeichnet das Fehlen eines Antidots als „ einen der wesentlichsten schwachen Punkte der NOAK im Gegensatz zu den Vitamin-K-Antagonisten, deren Wirkung mit der Gabe von Vitamin K antagonisiert werden kann. „Obwohl die Gabe eines Antidots im klinischen Alltag nur sehr selten nötig ist, wurde dieser Mangel sehr häufig diskutiert“, bemerkt Hindricks gegenüber Medscape Deutschland.

Innerhalb weniger Minuten Rückführung der Gerinnungshemmung

Wie Idarucizumab im realen klinischen Setting mit Patienten funktioniert, die das Antidot wirklich brauchen, überprüften Pollack und seine Mitautoren in der Reversal Effects of Idarucizumab on Active Dabigatran (RE-VERSE AD) Studie. Die aktuell publizierte Interimsanalyse der mit 300 Patienten geplanten Studie in 38 Ländern enthält Daten von 90 Patienten (Durchschnittsalter: 76,5 Jahre), die Dabigatran einnahmen und entweder starke Blutungen hatten oder denen ungeplante Eingriffe bevorstanden.

Obwohl die Gabe eines Antidots im klinischen Alltag nur sehr selten nötig ist, wurde dieser Mangel sehr häufig diskutiert. Prof. Dr. Gerhard Hindricks

Mit dem Antidot erreichten die Kliniker innerhalb weniger Minuten eine 100%-ige Rückführung der Gerinnungshemmung bei 88 bis 98% der Patienten, die Idarucizumab erhielten. Das Antidot wurde Patienten, die aufgrund ihrer Blutungskomplikationen (n=51; darunter 18 mit intrakraniellen und 20 mit gastrointestinalen Blutungen) bzw. einer Notoperation (n=39) eine schnelle Reversion der Gerinnungshemmung benötigten, intravenös in zwei 50-ml-Bolus-Infusionen von jeweils 2,5 g innerhalb von 15 Minuten verabreicht.

Die Patienten hatten ihre letzte Dabigatran-Dosis im Schnitt 15,4 Stunden zuvor erhalten. 24 Stunden nach der Gabe des Antidots lag die Konzentration ungebundenen Dabigatrans im Blut bei 79% der Patienten unter 20 ng/ml. Nach durchschnittlich 11,4 Stunden war ein Blutungsstopp erreicht. „Eine Verspätung zwischen der effektiven Antagonisierung des Antikoagulationseffekts und der Feststellung einer klinischen Besserung ist zu erwarten“, gibt Hindricks zu bedenken. Dies auch, da es sich um schwere Blutungen handelte, wie an der hohen Zahl von 18 Todesfällen (5 davon aufgrund tödlicher Blutungsereignisse) zu erkennen sei.

Insgesamt liefere die Studie „überzeugende Daten zu der Effektivität des getesteten Antidots“, so der Kardiologe. Die Indikationen für die Teilnahme an der Studie, nämlich gefährliche unkontrollierbare Blutungen und dringende Operationen, seien „genau die Szenarien, die einen Kliniker interessieren“. Allerdings, bemerkt Hindricks, handle es sich um seltene Indikationen, was sich an der niedrigen Zahl von rekrutierten Patienten widerspiegle.

Wer profitiert vom Antidot?

Eine ähnliche Sichtweise vertritt Dr. Kenneth Bauer von der Harvard Medical School und dem Beth Israel Deaconess Medical Center in Boston, USA, in seinem begleitenden Editorial zur Publikation: „Die Ergebnisse überzeugen aufgrund der effektiven und sofortigen Neutralisierung der Aktivität von Dabigatran durch das Antidot“, schreibt er [2]. Da die Studie ohne Kontrollgruppe durchgeführt wurde, sei es schwierig, den klinischen Nutzen von Idarucizumab bei Patienten mit Blutungen, die auf Dabigatran zurückzuführen sind, genau zu beziffern.

„Wie wichtig ist es angesichts der Tatsache, dass die Halbwertzeit von Dabigatran bei normaler Nierenfunktion zwölf bis 14 Stunden beträgt, zusätzlich zu unterstützenden Maßnahmen die gerinnungshemmende Wirkung von Dabigatran schnell zu neutralisieren?“, fragt sich Bauer. Er ist der Meinung, dass die Position und Größe der Verletzung, die die Blutung verursacht, bei der Prognose des Patienten eine größere Rolle spielt, als die Möglichkeit das Antikoagulans zu neutralisieren.

Mehr als ein Viertel der Patienten der REVERSE-AD-Studie, sagt er, habe zu Studienbeginn „wenig oder gar kein Antikoagulans im Blut gehabt und hätte erwartungsgemäß nicht von einer Idarucizumab-Gabe profitiert“. Er fordert daher künftig Messungen der Aktivität des jeweiligen Gerinnungshemmers, um die Behandlung der Patienten besser steuern zu können und „die übermäßige Nutzung eines sicherlich teuren Medikaments zu vermeiden.“

Trotzdem bezeichnet Bauer die Entwicklung von Antidots als „wichtigen Fortschritt“. Weitere Studien, sagt er, müssten jedoch zeigen, in welchen Situationen ein Antidot die Ergebnisse wirklich verbessere.

Kliniker sollten geschult werden

Neurologe Diener äußert sich weniger skeptisch: „Die gute Performance des Antidots bedeutet einen weiteren klaren Vorteil für Dabigatran gegenüber den Vitamin-K-Antagonisten, deren Neutralisierung Stunden bis zu Tage dauert“, sagt der Neurologe. „Bald schon wird Idarucizumab in jeder Notaufnahme verfügbar sein“, prognostiziert er. Allerdings befürchtet Diener, dass aufgrund der großen Fluktuation in den Notaufnahmen künftig nicht jeder über das Antidot und dessen Verfügbarkeit Bescheid wisse.

„Die Kliniker dahingehend zu schulen, wird eine der wichtigsten Aufgaben sein.“ Eine übermäßige Nutzung des Gegenmittels erwartet er dagegen nicht. „Allerdings darf es nicht so billig werden, dass es missbraucht wird“, mahnt er. Der Preis, sagt Diener, müsse eine Hemmschwelle zur übermäßigen Nutzung darstellen. Andererseits dürfe das Mittel auch nicht überteuert sein, wovon er jedoch nicht ausgehe.

Je mehr Behandlungs- optionen man in diesen seltenen, aber oft dramatischen Situationen hat, desto besser. Prof. Dr. Gerhard Hindricks

Für eine schnelle Verfügbarkeit plädiert auch Hindricks: „Das Medikament scheint effektiv zu sein und eine schnelle Zulassung wäre, trotz der letztendlich niedrigen Patientenzahl, die davon profitieren würden, wünschenswert; insbesondere, weil keine relevanten `adverse Events´ ersichtlich sind. Je mehr Behandlungsoptionen man in diesen seltenen, aber oft dramatischen Situationen hat, desto besser. Das heißt: Ein Antidot und weitere Maßnahmen sind komplementär anzuwenden.“

Antidots für die übrigen NOAK – die Faktor-Xa-Hemmer Apixaban, Edoxaban und Rivaroxaban – befinden sich noch in der Entwicklung bzw. in klinischen Studien. Die US-Firma Portola Pharmaceuticals plant das Molekül Andexanet alfa als „Universal-Antidot“ für alle Faktor-Xa-Hemmer zu etablieren. Die Resultate der Phase-3-Studie ANNEXA-R gegen Rivaroxaban bei gesunden Probanden waren positiv, wie das Unternehmen im März mitteilte. „Ich gehe davon aus, dass wir von weiteren Entwicklungen und ersten klinischen Studien in den nächsten zwölf bis 18 Monaten hören werden“, vermutet Hindricks.

REFERENZEN:

1. Pollack CV et al: NEJM (online) 22. Juni 2015

2. Bauer KA: NEJM (online) 22. Juni 2015

Kommentar

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