Chicago – Bei Frauen mit Hormonrezeptor-positivem metastasiertem Brustkrebs, deren Erkrankung nach endokriner Therapie weiter fortschreitet, verlängert Palbociclib in Kombination mit Fulvestrant das progressionsfreie Überleben (PFS) auf 9,2 Monate im Vergleich zu 3,8 Monaten unter Fulvestrant-Monotherapie.
Dies zeigen die Interimsdaten der Phase-3-Studie PALOMA-3, die von Prof. Dr. Nicholas Turner, London, beim ASCO-Kongress in Chicago vorgestellt und parallel im New England Journal of Medicine publiziert worden sind [1,2].
„Der Nutzen wurde bei prä- und bei postmenopausalen Frauen gesehen“, betonte der britische Onkologe. „Palbociclib in Kombination mit Fulvestrant ist eine effektive Therapieoption für Frauen, deren Mammakarzinom bei vorheriger endokriner Therapie wieder progredient war.“
Etwa 80% der Mammakarzinome exprimieren Östrogenrezeptoren. Für Frauen mit einem solchen Tumor ist die endokrine Therapie ein wichtiger Bestandteil der Behandlung, vor allem zur Verminderung der Rezidivrate bei einem Mammakarzinom im Frühstadium. Trotz Fortschritten in der endokrinen Therapie erleiden viele Frauen während oder nach der adjuvanten Behandlung einen Rückfall, der auf eine Resistenzentwicklung gegen die endokrine Therapie zurückzuführen ist.
Das Wachstum des Hormonrezeptor-positiven Mammakarzinoms hängt von Cyclin D1 ab, das die Cyclin-abhängigen Kinasen 4 und 6 (CDK 4/6) aktiviert und so die Proliferation der Krebszellen fördert. Nach in-vitro-Daten ist auch die Proliferation von Brustkrebszellen mit Resistenz gegen eine endokrine Therapie von Cyclin D1 und CDK4 abhängig.
Palbociclib ist ein oral wirksamer, selektiver Inhibitor von CDK 4/6, der die Zellproliferation und DNA-Synthese hemmt. Es ist in Zellen mit Resistenz auf eine endokrine Therapie wirksam und wirkt synergistisch mit Fulvestrant. In einer offenen randomisierten Phase-2-Studie (PALOMA-1) verbesserten Palbociclib plus Letrozol das progressionsfreie Überleben (PFS) signifikant im Vergleich zu Letrozol als initiale Therapie für Patienten mit neu diagnostiziertem fortgeschrittenen, Rezeptor-positivem Mammakarzinom.
Die FDA hat Palbociclib im Februar 2015 beschleunigt in Kombination mit Letrozol für die Behandlung von postmenopausalen Frauen mit fortgeschrittenem (metastasiertem) Hormonrezeptor-positivem und HER2-negativem Mammakarzinom zugelassen.
Phase-3-Studie in Kombination mit Fulvestrant
In der von Pfizer unterstützten PALOMA-3-Studie verglichen nun Turner und seine Kollegen Wirksamkeit und Verträglichkeit von Palbociclib plus Fulvestrant mit der Fulvestrant-Monotherapie. In die Studie wurden prä- und postmenopausale Frauen eingeschlossen, deren Hormonrezeptor-positives Mammakarzinom nach einer endokrinen Therapie fortgeschritten war.
Randomisiert wurden 347 Frauen mit Palbociclib (125 mg/Tag über 3 Wochen, dann 1 Woche Pause) plus Fulvestrant (500 mg i.m. alle 4 Wochen) und 174 Frauen mit entsprechendem Placebo plus Fulvestrant behandelt. Die Therapie dauerte bis zur Progression der Erkrankung, bis zu inakzeptablen Toxizität oder bis zum Widerruf des Einverständnisses der Patientin.
Zwischen September 2013 und August 2014 wurden in 144 Zentren in 17 Ländern 521 Patientinnen in die Studie aufgenommen. Bei einer ersten geplanten Zwischenanalyse stelle das unabhängige Sicherheitskomitee fest, dass die Studie ihren primären Endpunkt erreicht hatte.
PFS mehr als verdoppelt
Turner stellte die Daten dieser Zwischenanalyse vor. Die demographischen Parameter der beiden Gruppen waren ähnlich. Das Durchschnittsalter der Frauen lag bei 57 Jahren, 21% waren prämenopausal. In der Intention-to-Treat-Analyse besserte die Kombination aus Palbociclib plus Fulvestrant das progressionsfreie Intervall signifikant: von 3,8 Monaten unter Fulvestrant-Monotherapie auf 9,2 Monate, wobei der endgültige Wert in der Kombinationsgruppe noch nicht erreicht war. Hieraus ergab sich eine Hazard Ratio von 0,422 (95%-Konfidenzintervall: 0,318-0,56; p < 0,000001).
Der positive Effekt der Kombination war in allen Subgruppen nachweisbar, die Wirkung war bei prä- und postmenopausalen Frauen ähnlich gut. Die Gesamtansprechrate unter Palbociclib plus Fulvestrant lag bei 10,4%, unter der Monotherapie bei 6,3% (p = 0,1582). Zum Zeitpunkt der Interimsanalyse waren die Daten zum Gesamtüberleben noch nicht auswertbar.
Palbociclib wurde in Kombination mit Fulvestrant gut vertragen. Häufige unerwünschte Wirkungen der Kombination waren Neutropenie und Leukopenie, wobei die Inzidenz febriler Neutropenien im Vergleich zur Kontrollgruppe nicht erhöht war. Meist leichtere Infektionen waren mit 34,2% in der Kombinationsgruppe häufiger als in der Fulvestrant-Gruppe mit 24,4%. Nebenwirkungs-bedingte Todesfälle traten nicht auf.
CDK4/6-Inhibitoren: Therapeutischer Fortschritt
Turners Fazit: „Diese relativ einfach einzunehmende neue Substanz kann den Beginn einer Chemotherapie deutlich hinauszögern. Dies macht sie zu einem interessanten neuen Therapieansatz für die betroffenen Frauen.“
Prof. Dr. Joseph A. Sparano, Gynäkologe am Albert Einstein College of Medicine in Bronx, New York, beurteilte die Ergebnisse ebenfalls sehr positiv: „CDK4/6-Inhibitoren sind ein wichtiger therapeutischer Fortschritt für das Östrogenrezeptor-positive metastasierte Mammakarzinom.“ Mit Ribociblib und Abermeciclib befänden sich weitere Substanzen in Phase 3 der klinischen Prüfung. Ribociclib werde im MONALEESA-Programm und Abermeciclib im MONARCH-Programm bei Frauen mit fortgeschrittenem Hormonrezeptor-positivem Mammakarzinom in Kombination mit Letrozol oder Fulvestrant untersucht.
REFERENZEN:
1. ASCO Annual Meeting, 31. Mai bis 2. Juni 2015, Chicago (Abstract LBA502)
2. Turner NC, et al: NEJM (online) 1. Juni 2015
Diesen Artikel so zitieren: Fast ein halbes Jahr mehr beim metastasierten Mammakarzinom – dank Kombi von Palbociclib mit Fulvestrant - Medscape - 15. Jun 2015.
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