Neue Metaanalyse: Doch kein erhöhtes Mortalitätsrisiko unter Diabetestherapie mit Sulfonylharnstoffen?

Prof. Dr. Stephan Jacob

Boston –Wie sicher sind denn nun die Sulfonylharnstoffe? Laut einer neuen Metaanalyse erhöht die Behandlung mit Sulfonylharnstoffen bei Patienten mit Typ-2-Diabetes weder die Gesamtmortalität noch das Sterberisiko an einer kardiovaskulären Ursache. Außerdem fanden die Untersucher kein erhöhtes Risiko für Schlaganfälle oder Herzinfarkte unter der Therapie mit diesen Antidiabetika.

Dr. Dimitris Rados vom Hospital de Clinic de Porto Alegro, Brasilien, stellte die Daten beim Kongress der American Diabetes Association (ADA) 2015 in Boston, Massachusetts vor [1]. Er betonte dabei, dass es das Ergebnis der Auswertung nicht veränderte, egal ob die Daten der großen United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS) eingeschlossen waren oder nicht.  

Die Autoren analysierten auch die verschiedenen Sulfonylharnstoffe getrennt. Dabei fanden sie eine statistisch signifikant erhöhte Gesamtmortalität sowie kardiovaskuläre Mortalität für Patienten, die mit Glipizid behandelt wurden. Sie schränken aber auch ein, dass diese Subgruppenanalyse nicht überbewertet werden sollte und dabei die eher geringe Patientenzahl und vor allem die geringe Zahl der Ereignisse in dieser Subgruppe zu berücksichtigen seien.

Im Gespräch mit heartwire wies Rados darauf hin, dass die Sulfonylharnstoffe, vor allem auch aufgrund ihres niedrigen Preises, selbst in den einkommensstarken Ländern noch bei rund 30% der Patienten eingesetzt werden. Diese Rate sei in einkommensschwachen Ländern mit geringerem Budget der Gesundheitssysteme noch deutlich höher. Insgesamt seien die Sulfonylharnstoffe nach wie vor als Zweitlinien-Therapie für Patienten mit Typ-2-Diabetes sehr beliebt.

Keine erhöhte Mortalität und kein erhöhtes Infarkt- oder Schlaganfallrisiko

Die Debatte darüber, ob Sulfonylharnstoffe die Mortalität, und speziell die kardiovaskuläre Mortalität, erhöhen, dauert schon relative lange an. Zum ersten Mal war dieser Verdacht in der UKPDS Studie aufgekommen, damals war in einer Subgruppe von Patienten unter der Kombination von Metformin und Sulfonylharnstoffen das Sterberisiko erhöht gewesen. Seit damals gab es eine ganze Reihe von Reviews und Metaanalysen – mit widersprüchlichen Ergebnissen.

In die aktuelle Analyse schlossen die Untersucher 47 randomisierte kontrollierte klinische Studien ein. Alle hatten mindestens 1 Jahr gedauert. Die Analyse umfasste 37.650 Patienten. Insgesamt waren Sulfonylharnstoffe als Erst- oder Zweitlinientherapie nicht mit einem erhöhten Mortalitätsrisiko assoziiert (Odds Ratio [OR] 1,12; 95% KI 0,96–1,30) und auch nicht mit einer erhöhten Sterblichkeit an kardiovaskulären Ursachen (OR 1,12; 95% KI 0,87–1,52). Zudem gab es keinen signifikanten Zusammenhang mit dem Risiko für Schlaganfälle oder Herzinfarkte. 

Doch auch wenn es in dieser aktuellen Analyse kein Signal für schädliche Wirkungen gab, ist die Diskussion um die Sicherheit der Sulfonylharnstoffe damit noch lange nicht beendet, wurde beim Kongress deutlich.

Deutsche Auswertung mit gegenteiligem Ergebnis

In einer Diskussion nach der Präsentation wies der deutsche Kardiologe Prof. Dr. Stephan Jacob, Kardiometabolisches Institut Villingen-Schwenningen, darauf hin, dass er gemeinsam mit Prof. Dr. Thomas Forst, Institut für klinische Forschung und Entwicklung (IKFE), Mainz, und anderen Co-Autoren vor 2 Jahren eine ähnliche Metaanalyse unternommen hatte [2]. Jedoch hatte diese – im Gegensatz zur nun beim ADA-Kongress präsentierten – sowohl eine erhöhte Gesamtmortalität als auch eine erhöhte kardiovaskuläre Sterblichkeit unter Sulfonylharnstoffen ergeben.

 
Unser Problem ist allgemein, dass wir keine wirklich guten Daten zu diesen Wirkstoffen (gemeint sind die Sulfonylharnstoffe) haben. Prof. Dr. Stephan Jacob
 

Die deutschen Diabetologen hatten damals Daten zur Mortalität aus 19 Kohorten- und Beobachtungsstudien ausgewertet, die immerhin 551.912 Patienten umfassten. In 13 Studien, in denen es Daten zur Gesamtmortalität gab, hatten diejenigen Patienten, die Sulfonylharnstoffe in Monotherapie oder einer Kombination erhielten, ein relativ um 92% erhöhtes Sterberisiko im Vergleich zu denjenigen, die eine antidiabetische Therapie ohne Sulfonylharnstoffe hatten. In 5 Studien mit Daten zur kardiovaskulären Mortalität war diese sogar fast 3-fach höher, wenn die Patienten Sulfonylharnstoffe allein oder in einer Kombination erhielten (OR 2,72; 95% KI 1,95–3,79).

„Unser Problem ist allgemein, dass wir keine wirklich guten Daten zu diesen Wirkstoffen (gemeint sind die Sulfonylharnstoffe) haben“, sagte Jacob gegenüber heartwire. Trotz dieses Mangels an zuverlässigen Daten seien aber die Ärzte in Deutschland verpflichtet, Sulfonylharnstoffe als Zweitlinientherapie nach Metformin zu verordnen. Immer noch seien die Sulfonylharnstoffe die vom IQWiG als adäquate Vergleichstherapie betrachteten Wirkstoffe – und jedes andere Antidiabetikum für die Zweitlinientherapie muss gegen sie getestet werden, kritisierte er.

Metaanalysen seien möglicherweise nicht das beste Mittel, um die Frage nach dem Risiko der Therapie mit Sulfonylharnstoffen bei Patienten mit Typ-2-Diabetes zu beantworten, sagte Jacob. „Ich habe den Eindruck, dass sich das Ergebnis einer solchen Metaanalyse einfach darüber steuern lässt, welche Studien man einschließt.”

In Bezug auf ihre eigenen Daten, die im Juli 2013 in Diabetes and Vascular Disease Research publiziert worden sind, sagte Jacob, dass er erstaunt gewesen sei über die beobachtete Erhöhung der Mortalität mit dieser Wirkstoffklasse. Gegenüber heartwire betonte er, dass sich ihre Metaanalyse von derjenigen der brasilianischen Forscher vor allem durch den Einschluss unterschiedlicher Studien unterschied. So hatten sich die brasilianischen Wissenschaftler auf randomisierte kontrollierte Studien beschränkt, während die deutsche Gruppe allein Beobachtungsdaten aus Kohortenstudien verwendete.

„Wir haben Register ausgewertet, bei denen es sich sozusagen um `Real-World Daten´ handelt und um Rohdaten zur Mortalität“, sagte er. „Ich denke aber, wenn es darum geht, so viel Information wie möglich zu generieren, dann gelingt dies umso besser, je größer die Stichprobe ist.“

Dieser Artikel wurde von Sonja Böhm aus www.medscape.com übersetzt und adaptiert.

 

REFERENZEN

1. 75th Scientific Sessions of the American Diabetes Association (ADA) in Boston, 5. bis 9. Juni 2015, Abstract 16-OR

2. Forst T, et al: Diab Vasc Dis Res 2013; 10:302-314

 

Kommentar

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