Erstlinientherapie beim metastasierten Melanom: Immuntherapie in Kombi hoch wirksam, aber sehr teuer

Susanne Heinzl

Interessenkonflikte

10. Juni 2015

Deutlich längeres progressionsfreies Überleben

Das progressionsfrei Überleben wurde durch die Nivolumab-haltige Therapie im Vergleich zu Ipilimumab signifikant verlängert. Es stieg von 2,9 Monaten unter dem CTLA-4-Inhibitor auf 6,9 Monate unter Nivolumab-Monotherapie (Hazard-Ratio: 0,57; p < 0,00001) und auf 11,5 Monate unter der Nivolumab-Ipilimumab-Kombination (HR: 0,42; p < 0,00001).

 
Ipilimumab kann nicht als Standard in der Erstlinien-Immuntherapie für Patienten mit fortgeschrittenem Melanom angesehen werden. Prof. Dr. Michael Atkins
 

Die Gesamtansprechraten stiegen von 19,0% unter Ipilimumab auf 43,7% unter Nivolumab (p < 0,001) und 57,6% unter Nivolumab plus Ipilimumab (p < 0,001). Die Rate kompletter Remissionen betrug 2,2, 8,9 bzw. 11,5%. Das Ende des Gesamtansprechens ist in allen 3 Gruppen bislang noch nicht erreicht.

Patienten, die eine stärkere Expression (≥ 5%) von PD-L1 aufwiesen, erreichten mit der Kombinationstherapie und der Nivolumab-Monotherapie ein PFS von 14 Monaten, mit Ipilimumab-Monotherapie von 3,9 Monaten. Bei niedriger PD-L1-Expression (< 5%) wirkte die Kombination mit einem progressionsfreien Überleben von 11,2 Monaten am besten, mit Nivolumab-Monotherapie wurde eine PFS von 5,3 Monaten und mit Ipilimumab von 2,8 Monaten erreicht.

Das Gesamtansprechen war bei hoher PD-L1-Expression jedoch in der Kombinationsgruppe mit 72,1% besser als in der Nivolumab-Monotherapie-Gruppe mit 57,5 % und in der Ipilimumab-Gruppe mit 21,3%.

Unerwünschte Wirkungen vom Schweregrad 3/4 traten bei 55% der Patienten unter der Kombination, 16,3% unter Nivolumab-Monotherapie und 27,3% unter Ipilimumab-Monotherapie auf. Die Therapieabbruchraten wegen Nebenwirkungen betrugen 36,4%, 7,7% bzw. 14,8%. Wolchok betonte allerdings, dass 67,5% der Therapieabbrecher aus der Kombinationsgruppe auf die Therapie angesprochen hätten. Die Mehrzahl der unerwünschten Wirkungen konnte erfolgreich behandelt werden.

Ipilimumab als Standard abgelöst

Nach Aussage von Atkins, hat die Studie eindeutig gezeigt, dass bei der untersuchten Patientengruppe Nivolumab besser als Ipilimumab und Nivolumab plus Ipilimumab besser als Ipilimumab allein ist. Seine Take-Home-Message lautete deshalb: „Ipilimumab kann nicht als Standard in der Erstlinien-Immuntherapie für Patienten mit fortgeschrittenem Melanom angesehen werden.“

 
Die Preise von Krebsmedikamenten stehen in keinem Bezug zum Wert der Substanz. Prof. Dr. Leonard Saltz
 

Er wies zudem auf die hohe Abbruchrate wegen Nebenwirkungen hin, die allerdings mit Immunmodulatoren therapierbar wären. Interessant ist aus Sicht von Atkins, dass die immunologisch bedingten Nebenwirkungen das Ansprechen auf den Tumor nicht verhinderten, denn 68% der Therapieabbrecher entwickelten eine Response, die bei der Hälfte sogar erst nach dem Ende der Therapie auftrat. Daraus könne man ableiten, dass man die Patienten bis zum Auftreten einer unerwünschten Wirkung behandelt, diese dann unterbricht, die unerwünschte Wirkung mit einem Immunmodulator therapiert und dann die Immuntherapie langsam wieder beginnt.

PD-L1 ist für Atkins ein schwacher Biomarker. Unter anderem seien die Assays technisch schwierig und noch nicht perfekt. Für ihn basiert die Entscheidung zur Therapie deshalb derzeit primär auf klinischen Fakten: So sollte Nivolumab plus Ipilimumab bevorzugt bei den Patienten eingesetzt werden, die es tolerieren und die ein Ansprechen brauchen. Nivolumab (oder auch Pembrolizumab) ist unabhängig vom PD-L1-Status für die Patienten eine Option, bei denen die unerwünschten Wirkungen problematisch sein könnten. Angesicht der Kosten der Therapie stellte Atkins jedoch die Frage: „Das ist eine teure Behandlung – ist sie das wert?“

Wer soll das bezahlen?

Die hohen Kosten der Immuntherapie seien ein Problem, betonte auch Saltz in seinem Beitrag „Perspective on Value“ am Ende der Plenarsitzung. Anhand der von Wolchok präsentierten Daten errechnete er, dass die Behandlung eines 80 kg schweren Patienten – eines Durchschnitt-Amerikaners – mit Ipilimumab plus Nivolumab über 11,5 Monate 295.566 US-Dollar, mit Nivolumab über 6,9 Monaten 103.220 US-Dollar und mit Ipilimumab über 2,9 Monate 158.252 US-Dollar an Arzneimittelkosten verursache.

 
Wir müssen erkennen, dass es eine obere Grenze gibt, was wir als Gesellschaft für jeden Patienten mit einer Krebserkrankung bezahlen können. Prof. Dr. Leonard Saltz
 

Mit Blick auf den PD1-Blocker Pembrolizumab ergibt sich nach Saltz eine weitere neue Kostendimension. Bei einer Dosierung von 2 mg/kg Körpergewicht alle 2 Wochen kostet ein Monat Behandlung mit Pembrolizumab 14.500 US-Dollar, bei einer Dosierung von 10 mg/kg Körpergewicht alle 2 Wochen sind es 83.500 US-Dollar. Damit liegen die Jahresbehandlungkosten für einen Patienten bei über 1 Mio. US-Dollar. Das ist „unhaltbar“, so Saltz.

Krebsmedikamente hätten sich zu den Kostentreibern im Arzneimittelmarkt entwickelt, jedoch gebe es zwischen Kosten und Effizienz der Therapie keine Assoziation. Während im Jahr 1975 für einen Monat Krebsbehandlung etwa 130 US-Dollar aufgewendet werden mussten, waren dies im Oktober 2014 9.905 US-Dollar. Zwischen 2009 und 2013 sind 51 Substanzen für 63 onkologische Indikationen zugelassen worden, 41% wirkten über einen neuen Mechanismus, 59% waren Nachfolgesubstanzen mit bereits bekannten Mechanismen. Der Preis unterschied sich kaum. Substanzen mit neuem Mechanismus verursachten Jahrestherapiekosten von ca. 116.000 US-Dollar, Nachfolgesubstanzen von 119.700 US-Dollar.

Auch der Wettbewerb führt nicht dazu, dass Medikamente billiger werden. Dies belegte Saltz am Beispiel von Imatinib, das in den USA seit seiner Markteinführung ständig teurer wurde. Der Preis habe sich mittlerweile verdreifacht, obwohl weitere Substanzen für den Einsatzbereich von Imatinib auf den Markt gekommen seien und die Substanz für weitere Indikationen zugelassen wurde.

Letztendlich spiegelten die Kosten der Medikamente das wider, was der Markt nach Ansicht der Pharmaindustrie hergäbe. Saltz weiter: „Die Preise von Krebsmedikamenten stehen in keinem Bezug zum Wert der Substanz.“ Und weiter: „Wir müssen erkennen, dass es eine obere Grenze gibt, was wir als Gesellschaft für jeden Patienten mit einer Krebserkrankung bezahlen können.“ Die Diskussion über Wert und Kosten einer Krebstherapie dürfe nicht unterdrückt werden, sie sei zwar unbequem, aber sie müsse offen mit der Industrie, der Politik, den Patienten und unter den Ärzten selbst geführt werden.

 

REFERENZEN

1. ASCO Annual Meeting, 29. Mai bis 2. Juni 2015, Chicago (Abstract LBA1)

2. Larkin J, et al: NEJM (online) 31. Mai 2015

 

Kommentar

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