Erste kardiovaskuläre Endpunktstudie mit einem GLP-Analogon: Lixisenatid erweist sich als „in allen Aspekten neutral”

Sonja Böhm

Interessenkonflikte

9. Juni 2015

Prof. Dr. Marc Pfeffer

Boston – Geplant war es anders. Das gab der Studienleiter der ELIXA-Studie, Prof. Dr. Marc Pfeffer, Harvard Medical School, bei der Pressekonferenz während des 75. Kongresses der American Diabetes Association (ADA) in Boston, Massachussetts, auf Nachfrage auch offen zu. „Wir hatten die Studie als Überlegenheitsstudie geplant – wir hatten dafür ausreichend viele Ereignisse.“

ELIXA (Evaluation of Lixisenatide in Acute Coronary Syndrome) sollte demnach eigentlich doppelblind randomisiert und placebo-kontrolliert nachweisen, dass der GLP-1-Agonist Lixisenatid Menschen mit Typ-2-Diabetes besser vor einem kardiovaskulären Ereignis schützt als eine herkömmliche blutzuckersenkende Therapie. Dieses erhoffte Resultat konnte die Riege renommierter Diabetologen und Kardiologen, die die Studienergebnisse auf einer Pressekonferenz erstmals detailliert präsentierten, nun aber doch nicht verkünden.

Die erste kardiovaskuläre Endpunkt-Studie mit einem GLP-1-Agonisten endete „in allen Aspekten neutral“, informierte Pfeffer. Von einem Scheitern der Studie wollte er aber nicht sprechen. „Ich mag dieses dieses Wort nicht.“ Aber: „Wir können nicht sagen, dass Lixisenatid die Prognose dieser Patienten verbessert hat“, räumte er ein. „In dieser Population gab es keinen Benefit – und wir hatten ausreichend Ereignisse, um das eindeutig festzustellen.“

Lixisenatid ist kardiovaskulär sicher, metabolisch günstig und die Ergebnisse sind eine Beruhigung für Ärzte und Patienten. Prof. Dr. Marc Pfeffer

Andererseits: „Nun haben wir eindeutige Informationen zur Sicherheit“, betonte der Kardiologe vom Brigham and Women’s Hospital in Boston das positive Ergebnis der Studie. Denn die Behandlung mit Lixisenatid war auch nicht mit einem erhöhten kardiovaskulären Risiko verbunden. Und auch Pankreatitiden, Bauchspeicheldrüsenkrebs oder mit dem Wirkstoff assoziierte systemische Allergien traten nicht gehäuft auf.

Forderung der FDA, die Sicherheit nachzuweisen, wurde eindeutig erfüllt

ELIXA war eine der großen kardiovaskulären Endpunktstudien, die die US-Zulassungsbehörde seit dem Rosiglitazon-Skandal im Jahr 2008 von allen neuen Antidiabetika verlangt. Die Forderung der FDA (Food and Drug Administration), mit dieser Studie die kardiovaskuläre Sicherheit von Lixisenatid nachzuweisen, hat ELIXA eindeutig erfüllt. „Lixisenatid ist kardiovaskulär sicher, metabolisch günstig und die Ergebnisse sind eine Beruhigung für Ärzte und Patienten“, fasste es Pfeffer in Boston zusammen.

Im Detail waren für ELIXA 6.068 Patienten mit Typ-2-Diabetes randomisiert worden. Alle hatten innerhalb der vergangenen 180 Tage ein akutes Koronarereignis (ACS) erlebt und waren damit eine Hochrisikopopulation für ein weiteres solches Ereignis. Alle Teilnehmer der weltweiten Studie hatten eine gute kardiovaskuläre Basismedikation und wurden standardmäßig antidiabetisch behandelt, berichteten Prof. Dr. Matthew C. Riddle, Diabetologe von der Oregon Health and Science University, und Prof. Dr. Eldrin Lewis, Harvard Medical School. 

Die Studienpatienten injizierten zusätzlich subkutan einmal täglich randomisiert und doppelblind entweder Lixisenatid (10 µg; Auftitration auf 20 µg möglich) oder ein entsprechendes Placebo. Die zusätzliche Diabetestherapie lag in der Verantwortung des betreuenden Zentrums.

Unter Lixisenatid hatten die Patienten im Schnitt einen um 0,27%-Punkte niedrigeren HbA1c-Wert, ihr systolischer Blutdruck war um 0,8 mmHg und ihr Gewicht um 0,7 kg geringer als in der Vergleichsgruppe, berichtete Riddle. Auch sei der Anstieg der Albuminurie über die rund 3-jährige Beobachtungszeit bei ihnen geringer ausgefallen als bei den Kontrollen. Dafür litten sie häufiger unter den typischen Nebenwirkungen des GLP-1-Agonisten, Übelkeit und Erbrechen. Doch beendeten laut Riddle weniger als 5% deswegen die Behandlung vorzeitig. Im Hypoglykämierisiko gab es nach seinen Angaben keine Unterschiede zwischen den Gruppen.

Gleich viele kardiovaskuläre Ereignisse in beiden Gruppen

Der primäre Studienendpunkt war eine Kombination von kardiovaskulär bedingtem Tod, Schlaganfall, Herzinfarkt oder Hospitalisierung wegen instabiler Angina pectoris. Mit einer Hazard Ratio (HR) von 1,02 (95%-Konfidenzintervall: 0,89-1,17) unterschied sich die Häufigkeit dieses Endpunktes in den beiden Gruppen nicht: 13,4% unter Lixisenatid und 13,2% der Teilnehmer unter Placebo wiesen ein Ereignis des primären Endpunktes auf. Ähnlich das Ergebnis für die  sekundären Endpunkte Hospitalisierung wegen Herzinsuffizienz oder Gesamtmortalität – auch hier verliefen die Kaplan-Meier-Kurven quasi deckungsgleich.

Ich bin nicht optimistisch, dass irgendein anderes blutzuckersenkendes Medikament einen kardiovaskulären Benefit in einer der Endpunktstudien zeigen wird. Prof. Dr. Silvio Inzucchi

Die Studie ist noch nicht publiziert und derzeit auch noch nicht zur Publikation eingereicht, sagte Pfeffer. Auf die Frage, welche Argumente die Studie nun liefere, um Patienten mit Lixisenatid zu behandeln, sagte Riddle: „Wir haben mit Lixisenatid nun ein weiteres Werkzeug in unserem Armentarium, das wir innerhalb des in den Leitlinien empfohlenen Stufenschemas anwenden können. In der Praxis benötigen wir alle diese verschiedenen Substanzen.“

Man habe gehofft, so räumte er ein, dass Lixisenatid einen über die Blutzuckersenkung hinaus gehenden günstigen kardiovaskulären Effekt habe. Diese Hoffnung habe sich nicht bestätigt. Die Blutzuckersenkung selbst, oder deren Wirkung auf kardiovaskuläre Endpunkte, sei aber niemals Gegenstand der Untersuchung gewesen.

Tatsache ist jedoch: Kardiovaskuläre Ereignisse sind die hauptsächlichen Mortalitäts- und Morbiditätsursachen bei Typ-2-Diabetikern. Und der Wunsch von Ärzten und Patienten ist groß, mit der Therapie genau hier einen Benefit zu erzielen. Doch: „Wenn es um das kardiovaskuläre Risiko der Typ-2-Diabetespatienten geht, sollten wir lieber auf die kardiovaskulären Risikofaktoren fokussieren“, betonte Pfeffer. „Jedoch gleichzeitig die Hyperglykämie und deren Risiken nicht vergessen. Wenn es der Patient toleriert, spricht nichts dagegen, für die Blutzuckersenkung auch Lixisenatid einzusetzen.“

Prof. Dr. Silvio Inzucchi

Prof. Dr. Silvio Inzucchi, Yale Diabetes Center, der die Konferenz moderierte, sagte im Gespräch mit Medscape in Anspielung auf noch laufende oder bereits publizierte ähnliche kardiovaskuläre Endpunktstudien:  „Ich bin nicht optimistisch, dass irgendein anderes blutzuckersenkendes Medikament einen kardiovaskulären Benefit in einer der Endpunktstudien zeigen wird.“

Wie stark der über die Blutzuckersenkung zu erzielende Effekt auf kardiovaskuläre Endpunkte überhaupt ist, sei „fraglich“, sagte er. „Aber ich glaube an die Glukose-Hypothese und versuche bei meinen Patienten, den Blutzucker so sanft wie möglich zu senken.“ Die Erfolge hierbei seien gegen eventuelle Nebenwirkungen einer glukosesenkenden Therapie abzuwägen.

Auch er setzt eher auf Blutdrucksenkung und Statintherapie, um Typ-2-Diabetiker kardiovaskulär zu schützen. „Wir sind verwöhnt durch die Statintherapie“, sagte er. Mit dieser ließen sich über eine Verminderung der Inflammation und eine Stabilisierung der Plaques ausgeprägtere und raschere Effekte auf das kardiovaskuläre Risiko erzielen. „Bei den blutzuckersenkenden Strategien können wir ähnliche Erfolge nicht erwarten.“

Für Deutschland wird die ELIXA-Studie sowieso keine direkten Auswirkungen haben. Das Unternehmen Sanofi, Hersteller von Lixisenatid (Lyxumia®) und Sponsor der Studie, hat den Vertrieb des GLP-1-Analogons in Deutschland seit dem 1. April 2014 eingestellt, weil bei den Preisverhandlungen mit dem Spitzenverband Bund der Krankenkassen keine Einigung erzielt werden konnte. Der G-BA hatte Lixisenatid zuvor in keiner einzigen Indikation einen belegten Zusatznutzen attestiert.  

REFERENZEN

1. 75th Scientific Sessions of the American Diabetes Association (ADA) in Boston, 5. bis 9. Juni 2015

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