Lipidsenkung bei Typ-2-Diabetikern: Neue Möglichkeiten, neue Ziele?

Simone Reisdorf

Interessenkonflikte

26. Mai 2015

Berlin – Menschen mit Typ-2-Diabetes und weiteren Risikofaktoren oder Spätschäden zählen zu den kardiovaskulären Hochrisikopatienten und sollten deshalb ein LDL-Cholesterin unter 70 mg/dl (< 1,8 mmol/l) haben. Erst kürzlich bekräftigten Vertreter der europäischen und deutschen kardiologischen Fachgesellschaften ihr Festhalten an der zielwertorientierten Strategie bei der Lipidsenkung.

Inzwischen wird aber an anderer Stelle kräftig am LDL-Zielwert von unter 70 mg/dl gesägt: Erstens sind mit neuen Therapieoptionen künftig noch niedrigere Ziele denkbar und zweitens verliert das LDL-Cholesterin gerade bei Patienten mit Diabetes mehr und mehr seinen alleinigen Platz im Lipidmonitoring. Zusätzlich wird nun auf das „Non-HDL-Cholesterin“ geachtet.

Non-HDL-Cholesterin rückt in den Fokus

Non-HDL-Cholesterin wird einfach nach der Formel „Gesamtcholesterin minus HDL-Cholesterin“ berechnet. Medscape Deutschland wollte am Rande des Diabeteskongresses in Berlin von Prof. Dr. Dirk Müller-Wieland, Hamburg, wissen, welche Lipidpartikel in diesen neuen Zielparameter eingehen [1].

„Das sind neben den LDL- und Lp(a)-Patikeln vor allem die triglyceridhaltigen VLDL-Partikel. Sie sind beim Diabetiker oftmals erhöht“, erklärte der Diabetologe. „Dazu kommen „Restpartikel“ – sogenannte Remnants- von Chylomikronen und insbesondere von VLDL sowie IDL. Die beiden Letzteren sind Produkte des unvollständigen VLDL-Abbaus, sie sind bei Patienten mit Diabetes ebenfalls häufig erhöht und hochatherogen, so der Lipidexperte.

 
Ist die Differenz zwischen dem LDL- und dem Non-HDL-Cholesterin deutlich größer als 30 mg/dl, dann sollten wir die Therapie intensivieren Prof. Dr. Dirk Müller-Wieland
 

Müller-Wieland bezifferte die Gesamtmenge von Cholesterin in den VLDL-Remnants und IDL, die nicht durch die LDL-Cholesterinbestimmung erfasst werden, auf etwa 30 mg/dl (0,8 mmol/l). Damit ergibt sich für Patienten mit Diabetes bei einem LDL-Zielwert von unter 70 mg/dl rein rechnerisch ein Non-HDL-Zielwert von unter 100 mg/dl.

Dass es sich lohnt, darauf zu achten, zeigen aktuelle Studiendaten, nach denen das kardiovaskuläre Risiko von Patienten, die zwar ein LDL-Cholesterin über 100 mg/dl, aber ein Non-HDL-Cholesterin unter 130 mg/dl haben, nur geringfügig erhöht ist.

„Ist die Differenz zwischen dem LDL- und dem Non-HDL-Cholesterin deutlich größer als 30 mg/dl, dann sollten wir die Therapie intensivieren, dies ist auch eine neue Empfehlung der amerikanischen National Lipid Association“, erklärte Müller-Wieland.

PCSK9-Hemmer bewahren LDL-Rezeptoren vor dem Abbau

Ein mögliches Prinzip, um die Plasmaspiegel der Remnants zu verringern, ist laut Müller-Wieland die noch tiefere Absenkung des LDL-Cholesterins. Denn sowohl LDL-Cholesterin als auch VLDL-Remnants werden über den LDL-Rezeptor in die Hepatozyten internalisiert und auf diesem Wege abgebaut. Ist der LDL-Rezeptor nicht mehr mit LDL-Cholesterin „ausgelastet“, kann er gewissermaßen seine freien Kapazitäten zum Abfangen der VLDL-Remnants nutzen.

Genügend LDL-Rezeptoren bei der Arbeit zu halten, ist genau das Therapieprinzip der PCSK9 (Proprotein Convertase Subtilisin Kexin Type 9)-Inhibitoren: „Sie verhindern, dass das Enzym PCSK9 an die LDL-Rezeptoren bindet“, erklärte Prof. Dr. Martin Merkel, Hamburg, bei der Tagung.

Das ist bei Patienten mit Hyperlipidämie sinnvoll, denn an PCSK9 gebundene Rezeptoren werden zusammen mit dem LDL-Cholesterin in der Leber lysiert und stehen nicht mehr für den weiteren LDL-Abbau zur Verfügung. Ohne die Bindung an PCSK9 dagegen kehren die LDL-Rezeptoren an die Zelloberfläche zurück, sie können bis zu 100 Mal recycelt werden.

Cholesterin-Zielwerte: Darf’s noch ein bisschen weniger sein?

In Studien mit den in Entwicklung befindlichen PCSK9-Hemmern Alirocumab (Sanofi) und Evolocumab (Amgen) – meist zusätzlich zu Statinen gegeben – wurden die LDL-Cholesterinwerte der Patienten in der Regel mindestens halbiert und teils unter 30 mg/dl abgesenkt. LDL-Zielwerte um 50 mg/dl wären damit keine Utopie mehr. Dies würde dann Non-HDL-Zielwerten von 80 mg/dl entsprechen.

Die Studienkollektive sind herausfordernd. Sie umfassen Menschen mit familiärer Hypercholesterinämie sowie Hochrisikopatienten mit ungenügendem Ansprechen auf Statine und Patienten mit Statinintoleranz. Bei etlichen Teilnehmern dürften sogar gleich mehrere dieser Merkmale zutreffen.

Starker Effekt, zusätzlich zum Statin

Merkel präsentierte einige aktuelle Daten aus dem Studienprogramm OSLER. Es umfasste 2 offene, randomisierte Extensionsstudien mehrerer Phase-2/3-Studien mit Evolocumab. Der mediane LDL-Cholesterinspiegel der Patienten wurde unter Evolocumab von 120 mg/dl auf 48 mg/dl, also um 61%, abgesenkt.

Ebenso stark war der Effekt von Alirocumab in der Studie ODYSSEY Long-Term: Bei den hier eingeschlossenen kardiovaskulären Hochrisikopatienten wurde der LDL-Cholesterinspiegel in 24 Wochen um 61% reduziert.

In einer von Merkel zitierten Analyse mehrerer Studien mit Alirocumab und Evolocumab zeigte sich nicht nur eine Verringerung der LDL-Spiegel um etwa 48%, sondern auch Hinweise für eine Halbierung der Gesamtsterblichkeit (signifikant) und der kardiovaskulären Mortalität (knapp nichtsignifikant). „Dies sind allerdings bisher nur indirekte Hinweise“, so Merkel, „die entsprechenden prospektiven placebokontrollierten Endpunktstudien laufen noch.“

Beide Therapien waren gut verträglich, selbst bei Patienten, die extrem niedrige LDL-Spiegel erreichten. „Im Auge behalten“ muss man laut Merkel eine eventuell leichte Erhöhung neurokognitiver Störungen. Insgesamt befand er, die PCSK9-Inhibitoren seien eine sehr spannende Substanzgruppe.

Weitere Lipidsenker in den Pipelines

 
Um die Substanzen zur HDL-Erhöhung ist es still geworden. Prof. Dr. Martin Merkel
 

Neben dem LDL-Cholesterin und verwandten Komponenten sind auch die Triglyceride ein interessantes Therapieziel, wie Merkel betonte. Neben dem bewährten Fenofibrat gibt es hier den neuen Ansatz, PPAR-alpha oder PPAR-alpha/-delta selektiv zu modulieren.

„Um die Substanzen zur HDL-Erhöhung ist es still geworden“, räumte Merkel jedoch ein. Die Entwicklung der CETP-Inhibitoren Anacetrapib und Evacetrapib sei aber noch im Gange. Neue Ansätze zur HDL-Steigerung sind die ApoA1-Syntheseinduktioren, ApoA1-mimetische Peptide sowie die ApoA1-Infusion oder -Rekonstitution.

Kombinationstherapien für mehr Power

 
Es ist sinnvoll, verschiedene lipidsenkende Mechanismen zu kombinieren, insbesondere bei Patienten mit komorbidem Diabetes. Prof. Dr. Dirk Müller-Wieland und Prof. Dr. Martin Merkel
 

„Es ist sinnvoll, verschiedene lipidsenkende Mechanismen zu kombinieren, insbesondere bei Patienten mit komorbidem Diabetes“, betonten sowohl Merkel als auch Müller-Wieland. Denn erstens habe die IMPROVE-IT-Studie gezeigt, dass die Senkung des LDL-Cholesterins nicht nur durch ein Statin, sondern auch in der Kombination mit Ezetimib einen kardiovaskulären Nutzen hat. Und zweitens sei die Dyslipidämie bei Menschen mit Diabetes oftmals besonders ausgeprägt und bestehe neben der LDL-Erhöhung auch in einer Remnant- und Triglyceriderhöhung und HDL-Verminderung. „Das bietet gleich mehrere therapeutische Hebel“, so Merkel.

Auch Müller-Wieland bestätigte, dass sich in der Lipidsenkung ganz neue Möglichkeiten auftun. Er umriss sie auf Nachfrage von Medscape Deutschland so: „Denkbar ist, dass für bestimmte Patientengruppen die Kombination aus Statin und Ezetimib die Basis der Lipidsenkung sein wird. Dann könnten wir je nach Bedarf zu dieser Zweifachkombination noch die PCSK9-Inhibitoren oder weitere Substanzen, etwa Triglyceridsenker, hinzugeben.“ Ein Erreichen des etablierten LDL-Zielwertes unter 70 mg/dl und auch eventueller neuer, noch niedrigerer Ziele sei damit durchaus realistisch.

 

REFERENZEN:

1. 50. Jahrestagung der Deutschen Diabetes Gesellschaft (DDG), 13. bis 15. Mai 2015, Berlin

 

Kommentar

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