Warum Lebensstiländerung nicht jedem hilft – Diabetologen charakterisieren Sport-Non-Responder genauer

Sonja Böhm

Interessenkonflikte

22. Mai 2015

Berlin – „Wer körperlich aktiv ist und Übergewicht vermeidet, der bekommt auch keinen Typ-2-Diabetes.“ Diesen Satz hört man zwar häufig, „den würde ich so aber nicht unterschreiben“, sagte Prof. Dr. Hans-Ulrich Häring, Tübingen, beim Deutschen Diabeteskongress in Berlin. Bezeichnenderweise hieß denn auch die Veranstaltung, auf der er seinen Vortrag hielt, „Mythen der Diabetologie“ [1].

Rund 3.500 Menschen haben Häring und seine Kollegen inzwischen in ihrer Tübinger Familienstudie TüF untersucht – alles Familienangehörige von Menschen mit Typ-2-Diabetes und damit besonders gefährdet, selbst zu erkranken. Viele von ihnen, die bereits selbst eine gestörte Glukosetoleranz hatten, oder Blutzuckerwerte im oberen Normbereich, wurde im Rahmen des TULIP-Programms eine Lebensstilintervention angeboten, also Unterstützung dabei, sich gesünder und kalorienärmer zu ernähren, sich mehr zu bewegen und abzunehmen.

Eine der wichtigsten Erkenntnisse aus diesem Programm: Es gibt tatsächlich Non-Responder auf eine solche Intervention. Rund jeder vierte Teilnehmer an TULIP (24%) quälte sich umsonst – zumindest was seinen Stoffwechsel anging. Bei diesen Personen verschlechterten sich die Blutzuckerwerte über den Verlauf von 2 Jahren trotz der Intervention weiter, berichtete Häring. Dies unabhängig davon, ob sie ihr Gewicht reduziert hatten oder nicht – was allerdings vielen von ihnen auch nicht gelang.

Woran erkennt man die Non-Responder?

„One size fits all“ gilt eben auch nicht in der Diabetesprävention. Prof. Dr. Norbert Stefan

„„One size fits all“ gilt eben auch nicht in der Diabetesprävention“, fasste es Kongresspräsident Prof. Dr. Norbert Stefan, ebenfalls vom Universitätsklinikum Tübingen, bei einer Presskonferenz während der Tagung zusammen. „Es gibt eben auch die gesunden Dicken und die kranken Schlanken.“ 

Und wie erkennt man, zu welcher Gruppe der jeweilige Patient gehört? An der Antwort auf diese „Gretchen-Frage“, sprich an der Charakterisierung der Non-Responder, arbeiten die Tübinger Wissenschaftler, aber auch Diabetologen an anderen Zentren in Deutschland, seit Jahren. 3 Hauptparameter sind derzeit bereits eindeutig, berichtete Stefan: „Non-Responder haben eine besonders ausgeprägte Insulinresistenz, ihre Insulinsekretion ist vermindert und vor allem haben sie eine nicht-alkoholische Fettleber.“

Non-Responder haben eine besonders ausgeprägte Insulinresistenz, ihre Insulinsekretion ist vermindert und vor allem haben sie eine nicht-alkoholische Fettleber. Prof. Dr. Norbert Stefan

Für Stefan ist dies eine Botschaft, die er an die Hausärzte vermitteln will: Bei entsprechenden Kandidaten häufiger die Insulinresistenz und die Insulinsekretion, etwa anhand des C-Peptids, zu messen, vor allem aber die Leber per Ultraschall zu begutachten. Denn, so Häring: „Es sind diejenigen mit der Fettleber, die man in der Non-Responder-Gruppe besonders häufig findet.“ Im Gegensatz dazu sprächen z.B. Menschen mit ausgeprägter Insulinresistenz, aber ohne Fettleber oft sogar besonders gut auf Lebensstilinterventionen an.

Diabetes-Typ-2-Subtypen sollen besser charakterisiert werden

Um die Charakterisierung der verschiedenen Subtypen des Typ-2-Diabetes zu voranzutreiben, haben sich 5 Diabeteszentren in Deutschland zusammengefunden: Am Deutschen Diabeteszentrum in Düsseldorf, am Deutschen Institut für Ernährungsforschung in Potsdam-Rehbrücke, am Universitätsklinikum Carl Gustav Carus in Dresden und am Helmholtz-Zentrum in München gibt es jeweils ebenfalls „gut phänotypisierte Prädiabetiker“, berichtete Häring. Rund 1.000 von ihnen sollen nun im Rahmen der bundesweiten PLIS (Prädiabetes-Lebensstil-Intervention-Studie) weiter untersucht werden.

Die Teilnehmer werden anhand ihrer Insulinempfindlichkeit und Insulinsekretion sowie anhand des Leberfettes entweder als voraussichtliche Responder- bzw. Non-Responder eingeteilt. In beiden Gruppen werden dann jeweils 2 unterschiedliche Präventionsansätze randomisiert getestet:

  • • Die voraussichtlichen Responder erhalten entweder 8 Beratungen pro Jahr und sollen sich 3 Wochenstunden bewegen oder sie erhalten keine Intervention (nur 3 Beratungen pro Jahr)

  • • Bei den Non-Respondern geht es darum zu testen, ob diese Menschen nicht einfach nur „etwas mehr“ tun müssen, um ebenfalls zu profitieren. Sie erhalten randomisiert entweder eine „konventionelle“ Lebensstilintervention wie die Responder (8 Beratungen/Jahr; 3 Wochenstunden Sport) oder sie müssen intensiver trainieren: 6 Stunden pro Woche mit insgesamt 16 Beratungen pro Jahr.

Rund 700 Teilnehmer von PLIS sind bereits rekrutiert. Vielleicht zeigt die Studie ja, dass Bewegung – in der Studie wird nur Ausdauersport, etwa in Form von Walking, getestet – gar kein geeignetes Mittel der Prävention für die Non-Responder ist. „Eventuell sind dies ja diejenigen, die eine frühe Pharmakotherapie benötigen“, spekulierte Häring.

Die Tübinger Wissenschaftler haben nach 6 Monaten eine Interimsanalyse ihrer eigenen Subgruppe von PLIS-Teilnehmern unternommen. Das Zwischenergebnis zeigt, dass zwar die Responder-Gruppe wie angenommen gut auf die Lebensstilintervention anspricht. Die Non-Responder zeigen dagegen ein sehr heterogenes Bild. Ein beträchtlicher Anteil der Teilnehmer besserte seinen Stoffwechsel nicht (oder verschlechtertes sich sogar), dies sowohl unter der konventionellen als auch der intensiven Lebensstilintervention.

Die Studie bietet nun die Möglichkeit, diese Sport-Non-Responder noch besser zu charakterisieren, betonte Häring. Denn die Sub-Phänotypen des Prädiabetes können sich in vielen Aspekten unterscheiden:

  • • Etwa in der Art der Adipositas: Es gibt bekanntlich auch „gesunde Dicke“, also Personen, bei denen die Adipositas keine ungünstigen metabolischen Konsequenzen hat.

  • • Oder hinsichtlich der NAFLD (Non-Alcoholic Fat Liver Disease). Auch hier gibt es Formen der Fettleber, die „metabolisch benigne“ sind, so Häring. Allerdings haben diese Träger von Polymorphismen des Gens PNPLA3 in der Regel ein erhöhtes Risiko für Fibrose und Leberkrebs.

  • • Auch hinsichtlich der Betazellfunktion gibt es Unterschiede: Eine Subpopulation von etwa 12% mit einem Risikoallel des Gens TCF7L2 reagiert z.B. paradox auf eine Blutzuckererhöhung – statt die Insulinsekretion zu steigern, nimmt sie bei ihnen unter Glukosebelastung sogar ab. Diese Menschen können vielleicht schon durch exzessiven Cola-Konsum und die damit assoziierte Glukosebelastung in einen Diabetes getrieben werden, sagte Häring. Doch die gute Nachricht: Nach den Tübinger Befunden erholt sich die Betazellfunktion dieser Probanden wieder sobald die Blutzuckerwerte sinken.

Unterschiede zwischen Respondern und Non-Respondern in Skelettmuskulatur und Gehirn

Ein besonders interessanter Befund der Tübinger Arbeitsgruppe betrifft den „Crosstalk“ zwischen Gehirn, Muskel und Fett. Es stellte sich heraus, dass die Skelettmuskulatur der Sport-Nonresponder nicht so trainierbar ist, wie die der Responder. Das heißt: Bei gleicher Trainingsintensität nimmt die Fitness der Non-Responder nicht im gleichen Ausmaß zu, wie bei den übrigen Teilnehmern.

Eine PPAR delta-Genvariante scheint dafür verantwortlich zu sein, berichtete Häring. PPAR delta ist ein wichtiger Regulator des Skelettmuskel-Metabolismus und vermittelt die Adaptationen des Skelettmuskels als Antwort auf körperliches Training. Menschen mit dem Single Nucleotide Polymorphismus (SNP) GG im PPAR-delta-Gen, die also für diese Genvariante homozygot sind, können, so Häring „trainieren wie der Teufel, da passiert nix“, sprich die aerobe Kapazität ihrer Muskulatur verbessert sich nicht. Die Gene, die als Antwort auf die körperliche Aktivität aktiviert werden, sind bei ihnen andere als bei Sport-Respondern.

Auch im Gehirn fanden die Wissenschaftler Unterschiede zwischen Sport-Respondern und Non-Respondern: Bestimmte Regionen des Gehirns sind bei den Non-Respondern weniger insulinempfindlich. Nach Auskunft von Häring betrifft dies die Kognition und das Essverhalten, aber auch diejenigen Signale, die die Nährstoffverteilung im Körper steuern, etwa ob Lipide in Richtung Fettgewebe, Leber oder Muskulatur dirigiert werden.

Nach den Tübinger Erkenntnissen kann die Insulinsensitivität des Gehirns den Erfolg einer Lebensstilintervention vorhersagen: Je höher die zerebrale Insulinsensitivität, umso erfolgreicher hatten die Studienteilnehmer nach 9 Monaten ihr viszerales Fett unter dem sportlichen Training abgebaut. Im Umkehrschluss lässt sich daraus folgern, dass manche Menschen vor allem deswegen viszerales Fett haben, „ weil bei ihnen das Verschieben in die Peripherie nicht funktioniert“, so Häring.

REFERENZEN:

  1. 50. Jahrestagung der Deutschen Diabetes Gesellschaft (DDG), 13. bis 15. Mai 2015, Berlin, Symposium „Mythen der Diabetologie“

Kommentar

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