Multiples Myelom bei jüngeren Patienten: Wirkstoffkombination mit Cyclophosphamid ist der mit Doxorubicin vorzuziehen

Dr. Sabine Wimmer-Kleikamp

Interessenkonflikte

22. Mai 2015

Prof. Dr. Hartmut Goldschmidt

Welche Induktionstherapie ist beim multiplem Myelom (MM) vor einer Stammzelltransplantation die richtige? Die Antwort liefert der direkte Vergleich zwischen 2 Wirkstoffkombinationen in einer großen, multizentrischen Phase-3-Studie unter Leitung des Universitätsklinikums Heidelbergs, die kürzlich in Leukemia erschienen ist [1]. Das Ergebnis: Das Therapieregime mit Cyclophosphamid ist besonders in Bezug auf die Nebenwirkungen dem mit Doxorubicin deutlich überlegen. Patienten, die diese Kombination erhalten, leiden seltener unter thromboembolischen Ereignissen, Nervenschmerzen und haben weniger stationäre Krankenhausaufenthalte.

„Eine Stärke der in Leukemia publizierten Studie ist die große Patientenzahl, die prospektiv randomisiert behandelt wurde. Das bedeutet ein sicheres Ergebnis für die Therapie des multiplen Myeloms in Deutschland“, kommentiert Prof. Dr. Hartmut Goldschmidt, Senior-Autor der Studie und Leiter der Sektion Multiples Myelom der Medizinischen Klinik V am Universitätsklinikum Heidelberg und des Nationalen Centrums für Tumorerkrankungen (NCT).

„Ausgehend von diesen eindeutigen Ergebnissen empfehlen wir, falls keine medizinischen Gründe dagegen sprechen, die Wirkstoffkombination mit Cyclophosphamid vorzuziehen“, schreibt auch Erstautor Dr. Elias Mai vom Heidelberger Myelomzentrum in einer Pressemitteilung [2]. „Bei diesem Nebenwirkungsprofil sind sogar vier Zyklen Chemotherapie vor der Stammzellentnahme sinnvoll. Das kann den anschließenden Behandlungserfolg verbessern“, so Mai.

Weniger Patienten mit Tumorprogression unter Cyclophosphamid-Kombination

Ausgehend von diesen eindeutigen Ergebnissen empfehlen wir, falls keine medizinischen Gründe dagegen sprechen, die Wirkstoffkombination mit Cyclophosphamid vorzuziehen. Dr. Elias Mai

Die Behandlung des multiplen Myeloms jüngerer Patienten (bis zu 70 Jahre) beinhaltet in der Regel eine Hochdosis-Chemotherapie gefolgt von einer autologen Blutstammzelltransplantation. Für die Chemotherapie verwenden Onkologen meist eine von 2 bewährten Medikamentenkombinationen, um vor der Entnahme der gesunden Stammzellen die Krebszellen möglichst weitgehend zu dezimieren. Diese Wirkstoffkombinationen basieren auf dem Proteasominhibitor Bortezomib, dem Glukokortikoid Dexamethason in Kombination mit entweder Cyclophosphamid oder Doxorubicin (Adriamycin). Bis dato galten beide Wirkstoffkombinationen als gleichwertig.

In der bislang größten Studie dieser Art in Deutschland verglichen Mai und seine Kollegen erstmals den Einfluss der beiden unterschiedlichen Induktionstherapien auf die Tumormassenreduktion. In die Phase-3-Studie waren 504 neu diagnostizierte, für eine Transplantation in Frage kommende Patienten im Alter zwischen 18 und 70 Jahren involviert, die an 31 deutschen Zentren von 75 niedergelassenen Onkologen behandelt wurden.

Das Ergebnis: Die Kombination mit der Bezeichnung VCD (Bortezomib/Cyclophosphamid/Dexamethason) ist ähnlich effektiv wie die Therapie mit PAd (Bortezomib/Doxorubicin/Dexamethason). Der Anteil der Patienten mit sehr guten Ansprechraten lag bei 37% in der VCD Gruppe im Vergleich zu 34% in der PAd- Gruppe.

Signifikante Unterschiede gab es jedoch bei der Zahl der Patienten, die nicht auf die Therapie ansprachen. Bei nur einem Patienten (0,4%) in der VCD-Gruppe war es trotz Chemotherapie zur Tumorprogression gekommen verglichen mit 12 Patienten (4,8%) auf PAd.

Außerdem profitierten auch Subgruppen von der Kombination mit Cyclophosphamid, insbesondere die Toxizität war bei VCD geringer. 11 der 12 Patienten auf PAd mit Tumorprogression litten entweder unter Niereninsuffizienz oder die Wissenschaftler diagnostizierten den Zugewinn von Chromosom 1q21, der mit einer ungünstigen Prognose assoziiert ist.

Auch bei den Nebenwirkungen war die Medikamentenkombination mit Cyclophosphamid überlegen: Schwere Nebenwirkungen wie Infektionen, oder thromboembolische Ereignisse verzeichneten die Forscher bei 32,7% der Patienten auf PAd, bei VCD waren es nur 24%. Auch Neuropathien waren häufiger bei Patienten auf PAd (14,9% vs 8,4%).

Patienten auf VCD waren allerdings anfälliger für Leukozytopenien und Neutropenien (35,2%) im Vergleich zu der Doxorubicin-Gruppe (11,3%). In Bezug auf die hämatologische Toxizität der beiden Therapieregime berichtet Goldschmidt: „Nach der Therapie mit VCD treten im Vergleich zu PAd verstärkt Leukozytopenien auf. Erfreulicherweise hat diese Abnahme der Leukozyten nicht zu einer erhöhten Infektionsrate geführt, so dass keine spezifische Prophylaxe oder G-CSF Gabe für diese Patienten notwendig war“, so Goldschmidt.

Goldschmidt erwähnt auch eine potentielle Limitation der deutschen Studie: „In den USA gibt es ein von der Mayo Clinic entwickeltes ebenfalls dem VCD ähnliches Protokoll, in dem Cyclophosphamid nicht intravenös sondern oral verabreicht wird. Ein Vergleich der Daten der großen deutschen Studie mit denen der Mayo Clinic zeigt, dass eine orale Therapie mit Cyclophosphamid eventuell die Effektivität der intravenösen Applikation noch weiter steigern kann“, bemerkt Goldschmidt.

Subgruppe von Myelompatienten kann in Zukunft eine Heilung erreichen

Gelingt es uns, eine komplette Remission über viele Monate zu verlängern, wird sicherlich eine Subgruppe von Myelompatienten eine krankheitsfreie Langzeitprognose, ja eine Heilung erreichen können. Prof. Dr. Hartmut Goldschmidt

„Ich bin überzeugt, dass unsere Studienresultate die Dreierkombination Bortezomib/Cyclophosphamid/Dexamethason in Deutschland ganz klar favorisieren werden. Wir haben diese Information schnell innerhalb der GMMG Studiengruppe (German Speaking Myeloma Multicenter Group) und den assoziierten Zentren weitergegeben.“ Goldschmidt erwartet, dass viele andere Institutionen bald auch die Therapie auf VCD umstellen werden, zumal die Toxizität der VCD-Therapie eine ambulante Behandlung zulasse.

Goldschmidt sagt, dass die Therapie künftig weiter für jüngere Patienten mit MM intensiviert wird. „Mehrere Studien untersuchen derzeit prospektiv eine Konsolidierungs- und Erhaltungstherapie, welche die Tumormasse nach der Hochdosistherapie weiter reduzieren soll“, berichtet Goldschmidt. Erste Daten deuten darauf hin, dass die minimale Resterkrankung (minimal residual disease, MRD) auf Null reduziert werden könne.

Ziel der zukünftigen Myelomtherapie ist laut Goldschmidt das Erreichen einer MRD-negativen Remission und das Erhalten dieses Remissionsstatus über viele Monate oder Jahre. „Gelingt es uns, eine komplette Remission über viele Monate zu verlängern, wird sicherlich eine Subgruppe von Myelompatienten eine krankheitsfreie Langzeitprognose, ja eine Heilung erreichen können.“. Wichtig sei für die MRD-Diagnostik beim MM, sensitive Methoden weiterzuentwickeln und zusätzlich eine Standardisierung der Methoden vorzunehmen. „Dies ermöglicht den direkten Vergleich und Austausch der Ergebnisse aus der MRD-Diagnostik zwischen unterschiedlichen Studiengruppen und Zentren“, erklärt Goldschmidt.

REFERENZEN:

1. Mai E, et al: Leukemia (online) 19. März 2015

2. Universitätsklinikum Heidelberg: Pressemitteilung „Therapie des Knochenmarkkrebses Multiples Myelom: Wirkstoffkombination in klinischer Studie deutlich überlegen“, 21. April 2015

Kommentar

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