Unternehmen lässt vertrauliche Daten durchsickern – Große Endpunktsstudie mit Abnehmpille gestoppt

Die groß angelegte LIGHT-Studie sollte die kardiovaskuläre Sicherheit des Mittels zur Gewichtsreduktion Mysimba® (in den USA Contrave®) – einer Fixkombination aus dem Antidepressivum Bupropion und dem Opiat-Antagonisten Naltrexon – untersuchen, ist nun aber vom Executive Steering Committee offiziell beendet worden, nachdem nicht beweiskräftige Zwischenergebnisse vorzeitig an die Öffentlichkeit gelangt sind.

Der Hersteller Orexigen Therapeutics hatte in den USA das Medikament zum Patent angemeldet und Informationen bei der US-Börsenaufsichtsbehörde eingereicht. Dabei machte die Firma ohne Wissen der zuständigen Wissenschaftler vertrauliche Ergebnisse einer Interimsanalyse öffentlich zugängig. Die eingereichten Informationen umfassten die Zahl der klinischen Ereignisse in den Behandlungs- und Placeboarmen und suggerierten, dass die aus Naltrexon und Bupropion bestehende Abnehmpille das Risiko für schwere kardiovaskuläre Ereignisse um mehr als 40% reduziere.

41-prozentige Reduktion kardialer Ereignisse basiert auf unzuverlässigen Daten

Doch diese Analyse war alles andere als vollständig und schon gar nicht beweiskräftig. Tatsächlich basierte die 41%ige Reduktion von Herzinfarkten, Schlaganfällen und kardiovaskulärer Mortalität auf einer Analyse von nur 25% der eingeschlossenen Patienten. Die FDA hatte dieser Interimsanalyse zugestimmt. Doch sie war eigentlich nur dazu gedacht nachzuweisen, dass Mysimba® das Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse nicht verdoppelt – in früheren Berichten hatte es nämlich Hinweise gegeben, dass das Medikament den Blutdruck erhöht.

Nach der Veröffentlichung der Daten „sind wir zu dem Schluss gekommen, dass eine Vollendung der Studie im Grunde unmöglich ist“, sagte Studienleiter Dr. Steven Nissen von der Cleveland Clinic gegenüber Medscape. „Weshalb sollte irgendjemand ein Medikament, eines dass es bereits auf dem Markt gibt, im Rahmen einer verblindeten placebokontrollierten Studie nehmen, wenn er denkt, dass die Pille einen Benefit von 41% hat. Deshalb erachteten wir die Studie als nicht länger wissenschaftlich machbar.“

Weitere Analyse lässt kardiovaskulären Nutzen verschwinden

 
Offen gesagt hätten die Manager der Firma niemals Zugang zu den Daten haben dürfen. Dr. Steven Nissen
 

Als die Studie gestoppt wurde, führte das Data and Safety Monitoring Board (DSMB) eine Analyse von Daten durch, die 50% der eingeschlossenen Patienten umfasste. Bei dieser Analyse entdeckten die Forscher, dass die Reduktion kardiovaskulärer Ereignisse um 41% so gut wie verschwunden war: Im Placeboarm kam es zu 102 Ereignissen, im Mysimba®-Arm zu 90, ein Unterschied von 12%, der nicht länger statistisch signifikant war.

Tatsächlich gab es schon früh Hinweise darauf, dass der sich andeutende Nutzen wahrscheinlich nur statistisches Rauschen war. In der 50%-Interimsanalyse gab es sogar Hinweise auf mehr nicht-kardiovaskuläre Ereignisse im Mysimba®-Arm.

„Als das Unternehmen das Patent einreichte, entschieden die Zuständigen im Grunde, was sie da reinschrieben und was sie rausließen“, sagte Nissen. „Offen gesagt hätten die Manager der Firma niemals Zugang zu den Daten haben dürfen. Wir glaubten, dass es im Interesse der Öffentlichkeit ist, einen noch nie dagewesenen Schritt zu gehen und die 50%-Daten zu veröffentlichen. Wir konnten nicht zulassen, dass unzuverlässige Daten für klinische Entscheidungen verwendet werden. Wir hatten gegenüber der Öffentlichkeit und auch den Anlegern die Pflicht, die Wahrheit zu sagen.“

Für einen Kommentar gegenüber Medscape war Orexigen zum Zeitpunkt der Veröffentlichung dieses Artikels nicht zu erreichen gewesen.

Hick-Hack um öffentliche Darstellung

6 Wochen lang habe man versucht, zusammen mit Orexigen eine Pressemitteilung aufzusetzen, sagte Nissen. Doch die Firma habe dies immer wieder hinausgezögert. Alle Parteien – das DSMB, die Forscher der Cleveland Clinic und Takeda Pharmaceuticals (dieses hat die Produktionslizenz für Contrave®) – hätten sich auf die Formulierung der Pressemitteilung einigen können, doch Orexigen habe sich nicht mit der Sprachregelung arrangieren können.

Am 12. Mai gaben Orexigen und Takeda dann schließlich eine Pressemitteilung heraus, die verkündet, dass die LIGHT-Studie gestoppt wurde, die aber keinerlei Daten liefert und nur aussagt, dass die Studie weder wegen eines überlegenen Nutzens noch wegen Nachteilen des Medikamentes beendet wurde. Nissen sagte Medscape, dass sie sich verpflichtet gefühlt hätten, ihre eigene Pressemitteilung herauszugeben, eine die ausdrücklich die 50%-Interimsanalyse hervorhebt und darlegt, dass diese Zwischenergebnisse die von Orexigen vorzeitig veröffentlichten Daten zu einem großen kardiovaskulären Nutzen der Pille nicht bestätigen.

Nissen: Orexigen schadete Patienten und Industrie

Der Zulassungspfad, auf dem Contrave® sich in den USA befand, bei dem die Zulassung eines Medikamentes auf einer Interimsanalyse einer noch laufenden Studie basiert, ist dazu gedacht, Medikamente schneller auf den Markt zu bringen, so dass die Patienten schon Zugang zu dem Mittel haben, während die FDA die kardiovaskuläre Sicherheit noch weiter beurteilt.

 
Jetzt wird es bis 2022 dauern, bis wir Antworten bekommen und in der Zwischenzeit werden die Patienten im Stich gelassen. Dr. Steven Nissen
 

Nissen sagte gegenüber Medscape, dass 4 leitende Angestellte von Orexigen einen detaillierten Vertrag unterzeichnet hätten, der die strenge Vertraulichkeit dieser Zwischenergebnisse sicherstellen sollte. Der Vertrag setzt fest, dass die für die FDA-Zulassung ermittelten 25%-Interimsergebnisse angemessen geschützt werden, bis die LIGHT-Studie beendet ist. Das sei nicht passiert. Stattdessen sahen, wie Forbes berichtete, mehr als 100 Leute diese Zwischenergebnisse, darunter Angestellte von Orexigen, Berater von außen und Anwälte. Als Folge des Datenlecks beschloss die FDA, dass LIGHT nicht länger ausreicht, und dass Orexigen eine weitere Studie durchführen muss, um die kardiovaskuläre Sicherheit des Medikamentes zu zeigen und die Auflagen der Behörde zu erfüllen

„Das ist eine sehr traurige Situation“, sagte Nissen. „Die Studie hätte 2017 fertig gestellt werden können und mit den zusätzlich eingeschlossenen Patienten die klinische Fragestellung auf robuste Weise beantworten können. Jetzt wird es bis 2022 dauern, bis wir Antworten bekommen und in der Zwischenzeit werden die Patienten im Stich gelassen.“

Laut Nissen könnten die Auswirkungen von LIGHT weit über Contrave® und Orexigen (Forbes setzt die Kosten für eine weitere kardiovaskuläre Sicherheitsstudie bei mehr als 100 Millionen US-Dollar an) hinausgehen. „Wenn die FDA zu dem Schluss kommt, dass der Industrie nicht vertraut werden kann, vertrauliche Daten zu handhaben, werden wir diesen Ansatz zur beschleunigten Zulassung von Medikamenten verlieren“, sagte er. „Jeder würde dann Schaden nehmen. Die Patienten werden Medikamente nicht mehr früher bekommen und die Industrie wird mehr Zeit und Geld in die Medikamentenentwicklung stecken müssen. Orexigen hat nicht nur den Patienten geschadet, sondern der gesamten Industrie.“

Mysimba/Contrave®

Mysimba/Contrave® enthält 8 mg Naltrexon und 90 mg Bupropion. Die Retardtabletten sollen parallel zur einer Diät und sportlicher Betätigung eingenommen werden. In den USA wurde Contrave® von der FDA im September 2014 zugelassen. Im März 2015 wurde das Medikament unter dem Namen Mysimba® in Europa zugelassen. Anwendungsgebiete sind ein BMI von mindestens 30 kg/m2 (adipös) oder mindestens 27 kg/m2 (übergewichtig) bei mindestens einer gewichtsbezogenen Begleiterkrankung (z.B. Typ-2-Diabetes, Dyslipidämie oder kontrollierte Hypertonie). Die Behandlung mit Mysimba® sollte nach 16 Wochen abgesetzt werden, wenn Patienten zu diesem Zeitpunkt ihr Ausgangsgewicht nicht um mindestens 5% reduzieren konnten.

Der Artikel wurde von Nadine Eckert aus www.medscape.com übersetzt und adaptiert.

 

Kommentar

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