Trisomie-Nachweis aus dem mütterlichen Blut: Zellfreie DNA-Testung ist zuverlässiger als Standard-Screening

Michael Simm / Inge Brinkmann

Interessenkonflikte

8. Mai 2015

Auf Trisomien lässt sich während der Schwangerschaft auch screenen, indem man zellfreie fetale Erbsubstanz aus dem mütterlichen Blut untersucht. Doch wie gut ist dieser Test im Vergleich zum Standardscreening? Eine große prospektive geblindete Multicenter-Studie hat nun beide Verfahren zum Nachweis von Trisomien gegeneinander getestet.

 
Dass (der DNA-Test überlegen ist) wussten wir vorher schon für Risiko-patienten. Nun wissen wir, dass dies auch für Frauen mit einem niedrigen Risiko für eine Aneuploidie gilt. Prof. Dr. Rainer Wiedemann
 

Dabei erreichte die sogenannte zellfreie DNA-Testung eine höhere Sensitivität und einen erheblich geringeren Anteil an falsch-positiven Ergebnissen als das Standard-Vorgehen, berichten Wissenschaftler um Prof. Dr. Mary E. Norton vom Department of Obstetrics, Gynecology and Reproductive Sciences der University of California, San Francisco im New England Journal of Medicine [1]. Das gleiche Ergebnis hatten mehrere kleinere Studien bereits bei Risikoschwangerschaften erbracht. Das Standardscreening stützt sich auf die Kombination aus Ultraschall-Bestimmung der Nackentransparenz beim Ungeborenen und Konzentrationsbestimmung von α-Fetoprotein sowie humanem Choriongonadotropin im Serum der Mutter.  

„Diese Studie zeigt, dass ein Screening für Trisomie 21 mit Analyse aus mütterlichem Blut dem Ersttrimesterscreening, überlegen ist“, kommentiert Prof. Dr. Rainer Wiedemann, Facharzt für Gynäkologie und Geburtshilfe am Medizinischen Versorgungszentrum Stuttgart, gegenüber Medscape Deutschland. „Dass wussten wir vorher schon für Risikopatienten. Nun wissen wir, dass dies auch für Frauen mit einem niedrigen Risiko für eine Aneuploidie gilt.“

Testergebnisse für rund 16.000 Schwangere ausgewertet

Für die aktuelle Studie hatten die Forscher zunächst 18.955 Frauen in 35 Zentren der USA, Kanadas und Europas gewonnen, die ein Screening auf eine Aneuploidie gewünscht hatten. Nach der Anwendung diverser Ausschlusskriterien waren 15.841 Teilnehmerinnen auswertbar. Der Großteil (11.994) dieser Probandinnen war unter 35 Jahren alt, und deren Schwangerschaften wurden somit anfänglich nicht als Risikoschwangerschaft betrachtet.

Im Studienverlauf erhielten alle Probandinnen jeweils sowohl das Standardscreening als auch die zellfreie DNA-Testung. Auf Trisomie 13 wurden dabei nur 11.185 Probandinnen getestet. Sie waren im Mittel 31 Jahre alt und befanden sich in der 10. bis 14. Schwangerschaftswoche.

Positiver Vorhersagewert bei 81 Prozent

In 68 Fällen fanden die Forscher Chromosomen-Abnormalitäten bei den Föten bzw. den Neugeborenen, darunter 38 Mal eine Trisomie 21, 10 Mal eine Trisomie 18 und 6 Mal eine Trisomie 13. Beim primären Zielkriterium der Studie – dem Nachweis einer Trisomie 21 – erfasste der zellfreie DNA-Test alle 38 Fälle, das Standard-Screening dagegen nur 30, was einer Sensitivität von 100% gegenüber 79% entspricht.

 
Wir haben herausgefunden, dass die Testung auf zell-freie DNA sensitiver ist als das Standard-Screening und unabhängig vom Alter der Mutter weniger falsch-positive Ergebnisse erbringt. Prof. Dr. Mary E. Norton und Kollegen
 

Auch bezüglich der falsch-positiven Nachweise schnitt die DNA-Analyse deutlich besser ab: Fehlerhafte Ergebnisse gab es hier bei 9 der 15.803 Frauen (0,06%) gegenüber 854 mit der Standardprozedur (5,4%). Der positive Vorhersagewert der Verfahren liegt somit bei 81% für den DNA-Test gegenüber 3,4% für das Standardverfahren. Dieser Wert gibt an, wie viele Schwangerschaften, für die eine Trisomie 21 vorhersagt wurde, diese dann auch tatsächlich zutrifft.

Ähnlich eindeutige Differenzen wie bei der Trisomie 21 fanden sich auch bei der Trisomie 18 mit einem positiv prädiktiven Wert von 90% versus 14% zugunsten des DNA-Tests.

Bei der Trisomie 13 waren Vergleichsdaten nur für jene 11.185 Probandinnen verfügbar, die sowohl mit der Standardmethode als auch mit dem DNA-Test auf Trisomie 13 untersucht wurden. Hier konnte der DNA-Test alle beiden Fälle in diesem Kollektiv nachweisen, bei einem falsch-positiven Resultat. Das Standardscreening dagegen übersah einen der beiden Fälle und erbrachte 28 falsch-positive Ergebnisse.

„Wir haben herausgefunden, dass die Testung auf zell-freie DNA sensitiver ist als das Standard-Screening und unabhängig vom Alter der Mutter weniger falsch-positive Ergebnisse erbringt“, bilanzieren die Forscher.

Übergewicht erschwert DNA-Tests

Separat ausgewertet wurden auch jene 488 Frauen (entsprechend 3%), die wegen fehlender Ergebnisse beim DNA-Test in der Primäranalyse nicht berücksichtigt werden konnten. Bei 213 war die Testvarianz zu groß, bei 192 meist stark übergewichtigen Probandinnen war der Anteil fötaler DNA im Blut der Mutter zu gering und bei 83 war sie nicht messbar gewesen. Alleine 13 Aneuploidien fanden sich in dieser Gruppe, was einer Prävalenz von 2,7% entspricht gegenüber 0,4 in der gesamten Kohorte.

Hier müssten weitere Studien zeigen, wie man am besten mit solchen Zweifelsfällen umgeht, fordern die Forscher. Man könne über wiederholte Tests nachdenken, das Gewicht der Mutter bei der Auswertung mit einbeziehen, zusätzlich mit einer anderen Methode screenen oder eine invasive Diagnostik empfehlen, wenn der DNA-Test versagt.

Universelles Screening mit DNA-Test zu teuer

Die Studie war von einem Hersteller solcher DNA-Tests, der Ariosa Diagnostics, gemeinsam mit der Perinatal Quality Foundation unterstützt worden und wird in der Veröffentlichung als Zusammenarbeit zwischen klinischen Untersuchern und den Sponsoren deklariert. Firmenvertreter hatten sowohl die Analyse als auch die Interpretation der DNA-Daten übernommen, wie der Publikation zu entnehmen ist. „Ariosa hat die Datensammlung überwacht, war an der Vorbereitung des Manuskripts beteiligt und hat dessen finale Version genehmigt“, ist dort zu lesen.

In der Diskussion wird am Rande auch auf eine Studie verwiesen, die das Kosten-Nutzen-Verhältnis des Tests bewertet  und die zu dem Schluss kommt: „Ein universelles Screening anhand der zell-freien DNA wird für die Versicherer erst dann erschwinglich werden, wenn die Kosten beträchtlich fallen.“

In den Modellrechnungen waren Dr. Howard Cuckle vom Department of Obstetrics and Gynecology des Columbia University Medical Center in New York und Kollegen davon ausgegangen dass die DNA-Tests in den USA zwischen $ 500 und $ 2000 kosten würden. Jede „vermiedene“ Geburt eines Kindes mit Trisomie 21 würde dann Grenzkosten (also Kosten, die zusätzlich durch den DNA-Test entstehen würden, um jeweils eine Trisomie 21 nachzuweisen) zwischen $ 1,4 Millionen und $ 8 Millionen verursachen [3].

Als kosteneffizientestes Vorgehen hatten diese Autoren vorgeschlagen, anhand der Standard-Testung 10 bis 20% der Schwangerschaften für nachfolgende DNA-Tests auszuwählen. In Deutschland wird der Test der Firma Ariosa gegenwärtig zum Preis von etwa 400 Euro als „Harmony Prenatal Test“ angeboten.

DNA-Test und Ersttrimester-Screening: kein „entweder-oder“ sondern sinnvolle Kombination

„Die Studie bestätigt, dass jede Frau – unabhängig von dem persönlichen Risiko – von dem DNA-Test profitieren kann“, erklärt Prof. Dr. Ralf Schild, Präsident der Deutschen Gesellschaft für Pränatal- und Geburtsmedizin, gegenüber Medscape Deutschland. Deshalb sollte der nicht-invasive pränatale Test (NIPT) auch nicht nur Risiko-Patientinnen angeboten werden, meint er. „Jede Frau hat das Recht, die treffsicherste Testmethode mit den geringsten Komplikationen zu wählen“, so der Chefarzt der Geburtshilfe und Perinatalmedizin der Diakonischen Dienste Hannover.

Das etablierte differenzierte Ersttrimester-Screening (ETS) werde dadurch nicht überflüssig, betont Schild. Denn die Möglichkeiten der frühen Fehlbildungsdiagnostik durch das ETS gingen weit über das Screening auf numerische Chromosomenaberrationen hinaus. Die Verfahren müssten stattdessen sinnvoll kombiniert werden.

Unabhängig von den aktuellen Ergebnissen wird bereits seit längerem darüber diskutiert, wie die DNA-Tests in die Schwangerenvorsorge integriert werden sollen. Die meisten Fachleute erwarten derzeit, dass das etablierte ETS zwar auch weiterhin zur Abschätzung des Aneuploidie-Risikos genutzt werden kann, zukünftig aber eine andere Ausrichtung haben wird und vorrangig dem Ausschluss bzw. Nachweis struktureller fetaler Fehlbildungen dienen wird. Die Kombination mit der NIPT kann dabei zu einer Verbesserung beim Screening auf Chromosomenstörungen führen und die Risiken der invasiven Diagnostik verringern.

„Jede Frau bzw. jedes Paar sollte sich für oder gegen den DNA-Test entscheiden können“, sagt Schild. Mit dem etablierten Ersttrimester-Screening könnte mit einer Sicherheit von ca. 90 % eine Trisomie 21 vorhergesagt werden, durch die Untersuchung der fetalen DNA erhöhe sich der Wert auf 99 %. „Ärzte haben nicht das Recht, die Wünsche eines Paares nach höchstmöglicher Sicherheit zu ignorieren“, so Schild.

Dass – gerade vor dem Hintergrund einer möglichen Anerkennung der DNA-Tests als Kassenleistung – eine zunehmende Selektion von behinderten Menschen forciert wird, wie Kritiker der Methode anführen, glaubt er nicht. „Viele Schwangere wünschen gar kein Trisomie-Screening“, sagt er. Diese Frauen wollen sich der Entscheidung bezüglich eines möglichen Schwangerschaftsabbruchs bei einem positiven Ergebnis gar nicht erst stellen und nehmen das „Recht auf Nichtwissen“ in Anspruch. Daran ändere auch der DNA-Test nichts, meint Schild. Er schätzt, dass auch wenn die DNA-Tests Kassenleistung werden sollten, bis zu 50 % der Frauen auf die Untersuchung verzichten würden.

Wofür sich die Frauen auch am Ende entscheiden – für Schild ist wichtig, dass die Schwangeren eine qualifizierte Beratung durch einen Facharzt erhalten und beispielsweise über die Folgen eines positiven Testergebnisses aufgeklärt werden. Klar sollte auch sein, dass ein negatives, d.h. unauffälliges Testergebnis kein gesundes Kind garantiert.                                                                        

 

 

REFERENZEN:

1. Norton ME, et al: NEJM 2015;372(17):1589-1597

 

Kommentar

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