Immuntherapie bei metastasiertem Melanom: Kombi bringt „einzigartige“ Ansprechraten

Dr. Susanne Heinzl

Interessenkonflikte

5. Mai 2015

Prof. Dr. Carola Berking

Kombination ist Trumpf, wie sich jetzt beim metastasierten Melanom erneut herausstellt: Der gleichzeitige Einsatz der beiden Checkpoint-Inhibitoren Ipilimumab und Nivolumab erzielt im Vergleich zu einer Ipilimumab-Monotherapie eine deutlich höhere Ansprechrate. Das progressionsfreie Überleben (PFS) ist ebenfalls nachweisbar länger und für das Gesamtüberleben wird bereits jetzt eine Verlängerung prognostiziert.

Diese Ergebnisse einer Phase-1-Studie stellte Prof. Dr. F. Stephen Hodi vom Dana Farber Cancer Institute, Boston, auf der Jahrestagung der American Association for Cancer Research  in Philadelphia vor. Sie wurden parallel online im New England Journal of Medicine publiziert [1]. „Die objektiven Ansprechraten der kombinierten Immuncheckpoint-Blockade aus Ipilimumab und Nivolumab sind mit über 60 Prozent erfreulich hoch und damit bislang einzigartig für einen immuntherapeutischen Ansatz“, kommentierte Prof. Dr. Carola Berking, Klinik und Poliklinik für Dermatologie und Allergologie, Klinikum der Universität München, die Ergebnisse gegenüber Medscape Deutschland.

 
Die objektiven Ansprechraten sind mit über 60 Prozent erfreulich hoch und damit bislang einzigartig für einen immuntherapeutischen Ansatz. Prof. Dr. Carola Berking
 

Synergien in präklinischen Studien bereits erkannt

Bereits im letzten Jahr hatte sich auf der ESMO-Tagung in Madrid herausgestellt, dass beim fortgeschrittenen Melanom die Kombination des BRAF-Hemmers Vemurafenib mit Cobimetinib, das den Mitogen-aktivierten Protein-Kinase-(MAPK)-Stoffwechselweg beeinflusst, der Monotherapie mit Vemurafenib überlegen ist (wie Medscape Deutschland berichtete).

Diesmal sind 2 Checkpoint-Blocker zum Einsatz gelangt: Die Kombination des CTLA-4-Inhibitors Ipilimumab mit dem PD1-Inhibitor Nivolumab hatte in präklinischen Studien eine starke Antitumor-Aktivität, die auf eine synergistische Wirkung schließen ließ. In einer Dosiseskalationsstudie der Phase 1 führte die Kombination bei Patienten mit fortgeschrittenem Melanom zu einer 2-Jahres-Überlebensrate von 79% bei einer objektiven Ansprechrate von 43%.

Hodi und seine Kollegen verglichen nun in einer randomisierten Doppelblindstudie der Phase 1 bei 142 nicht vorbehandelten Patienten mit metastasiertem Melanom die Wirksamkeit der Kombination aus Ipilimumab und Nivolumab mit einer Ipilimumab-Monotherapie. Die Studie wurde von Bristol-Myers Squibb finanziert.

Randomisiert erhielten die Patienten Ipilimumab (3 mg/kg Körpergewicht) kombiniert mit Nivolumab (1 mg/kg KG) (n = 95) oder Placebo (n = 47) i.v. einmal alle 3 Wochen über 4 Zyklen hinweg. Dann folgte die Gabe von Nivolumab  (3 mg/kg KG) oder Placebo i.v. alle 2 Wochen bis zur Krankheitsprogression oder bis zum Auftreten inakzeptabler toxischer Wirkungen. Die Patienten wurden nach dem BRAFV600-Mutationsstatus (Wildtyp oder mutationspositiv) stratifiziert.

Primärer Endpunkt war die objektive Ansprechrate bei den Patienten mit BRAFV600-Wildtyp-Tumoren. Die Auswertung des primären Endpunkts erfolgte nur mit Patienten mit Wildtyp-Tumoren, weil für sie zum Zeitpunkt der Patientenaufnahme in die Studie die zugelassenen Therapieoptionen begrenzt waren und nur Ipilimumab in einer randomisierten Studie eine günstige Wirkung auf das Überleben gezeigt hatte.

Hohe Ansprechrate bei Kombinationstherapie

Der objektive Ansprechrate lag bei 61% der Patienten in der Kombinationsgruppe und 11% in der Monotherapie-Gruppe (s. Tabelle 1). Mit der Kombinationstherapie konnte bei 22% der Patienten ein komplettes Ansprechen erreicht werden, aber bei keinem Patienten mit der Monotherapie.

 

Tabelle 1: Ansprechen auf die Therapie

Variable

Patienten mit BRAF-Wild-Typ-Tumoren

Patienten mit BRAFV600-mutations–positiven Tumoren

 

Nivolumab plus Ipilimumab

(n = 72)

Ipilimumab Monotherapie

(n = 37)

Nivolumab plus Ipilimumab

(n = 23)

Ipilimumab Monotherapie

(n = 10)

Patienten mit objektivem Ansprechen

44 (61%)

4 (11%)

12 (52%)

1 (10%)

Komplettes Ansprechen

16 (22%)

0

5 (22%)

0

Partielles Ansprechen

28 (39%)

4 (11%)

7 (30%)

1 (10%)

Stabile Erkrankung

9 (12%)

13 (35%)

3 (13%)

1 (10%)

Progressive Erkrankung

10 (14%)

15 (41%)

5 (22%)

7 (70%)

Nicht bestimmt

9 (12%)

5 (14%)

3 (13%)

1 (10%)

Quelle: modifiziert nach NEJM  [1]

Die Dauer des Ansprechens konnte zum Zeitpunkt der Analyse noch nicht bestimmt werden. Das Tumorvolumen (beste Veränderung zum Ausgangswert der Zielläsionen) nahm im Median unter der Kombinationstherapie um 68,1% ab, unter der Monotherapie stieg es um 5,5 %. Das mediane progressionsfreie Überleben (PFS) war in der Kombinationsgruppe noch nicht erreicht, unter Ipilimumab-Monotherapie dauerte es 4,4 Monate. In der Relation ähnliche Ergebnisse wurden bei den Patienten mit BRAFV600-Mutation erreicht (s. Tabelle 1).

„Das weiterhin andauernde Ansprechen vieler Patienten unter der Kombinationstherapie und die komplette Remissionsrate von über 20 Prozent weisen auf einen lang anhaltenden Effekt und eine signifikante Verlängerung des Gesamtüberlebens hin“, erläuterte Berking.

Die Ergebnisse dieser Studie befänden sich auf Augenhöhe mit den ebenfalls hohen Ansprechraten einer kombinierten zielgerichteten Therapie aus einem BRAF- und einem MEK-Inhibitor bei Patienten mit BRAF-V600-mutierten Melanomen, so die Dermatoonkologin. Und: „Da die Wirksamkeit der kombinierten Immuntherapie unabhängig vom Mutationsstatus und offensichtlich auch vom PDL1-Expressionsstatus des Tumors ist, ist ein breiter Einsatz bei Patienten mit fortgeschrittenem Melanom vorauszusehen.“

Hohe Nebenwirkungsrate unter der Kombination

In der Kombinationsgruppe kam es mit 54% häufiger zu Nebenwirkungen vom Schweregrad 3/4 als unter der Monotherapie mit 24%. Am häufigsten waren Kolitis (17%), Durchfall (11%) und erhöhte Leberwerte (7% AST, 11% ALT). Eine immunsuppressive Medikation einschließlich topischer Medikamente für Hautreaktionen war bei 89% der Patienten der Kombinationsgruppe und bei 59% der Monotherapiegruppe erforderlich. Nach Aussage der Autoren waren die unerwünschten Wirkungen im Allgemeinen aber zu beherrschen, wenn die etablierten Sicherheitsrichtlinien eingehalten wurden.

Die hohe Effektivität der Kombination werde, das hob auch Berking hervor, mit einem höheren Risiko schwerer immunvermittelter Nebenwirkungen, vor allem im Bereich Darm, Leber und Haut, im Vergleich zur Monotherapie erkauft. „Daher werden auch weiterhin ein optimales Nebenwirkungsmanagement und eine Selektion geeigneter Patienten sowie eine gründliche Aufklärung von hoher Wichtigkeit sein.“

Die Kombinationstherapie aus einem PD-1- und einem CTLA-4-Inhibitor wird derzeit in weiteren Studien untersucht, so in der noch laufenden doppelblind-randomisierten Phase-3-Studie CheckMate 067

 

REFERENZEN:

1. Postow MA, et al: NEJM (online) 20. April 2015

 

Kommentar

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