Vor der Feuerprobe: VS-Virus-basierte Ebola Vakzine kann nun in Ausbruchsgebieten getestet werden

Inge Brinkmann

Interessenkonflikte

24. April 2015

Die ersten, kürzlich in 2 Publikationen im New England Journal of Medicine veröffentlichten Ergebnisse einer US-amerikanischen sowie von 4 europäisch-afrikanischen Phase-1-Studien zum Ebola-Impfstoff-Kandidaten rVSV-ZEBOV stimmen die Forscher optimistisch [1;2]. Zeigen sie doch, dass die Vakzine, die auf einem attenuierten, gentechnisch veränderten Vesikulären Stomatitis Virus (VSV) basiert, in den eingesetzten Dosen gut vertragen wird und dass sie das Immunsystem effektiv stimulieren kann.

Gute Immunogentität garantiert noch keinen Impfschutz

Die erste Hürde auf dem Weg zu einem zugelassen Impfstoff ist damit überwunden. Ein Unsicherheitsfaktor bleibt jedoch noch: „Ob der Impfstoff tatsächlich vor Ebola schützt, wird sich erst bei dem Einsatz im Epidemiegebiet zeigen“, erklärt Prof. Dr. Marylyn M. Addo, leitende Ärztin in der Sektion Tropenmedizin an der I. Medizinischen Klinik des Universitätsklinikums Hamburg-Eppendorf (UKE) im Gespräch mit Medscape Deutschland.

Prof. Dr. Marylyn M. Addo

Denn noch ist nicht klar, ob die durch die Phase-1-Studien nachgewiesene Immunogenität der Impfung, also die Fähigkeit, spezifische Antikörper beim Geimpften zu induzieren, auch einem klinisch vermittelten Schutz entspricht.

Die Infektionsmedizinerin zeigt sich jedoch angesichts der Ergebnisse aus den Phase-1-Studien zuversichtlich. Sie ist selbst eine der verantwortlichen Autoren der zwischen November 2014 und Januar 2015 an 2 europäischen und 2 afrikanischen Standorten durchgeführten Impfstudien und leitete die Studie in Hamburg. Weitere Freiwillige wurden außerdem in Genf (Schweiz) sowie in Lambaréné (Gabun) und Kilifi (Kenia) rekrutiert.

Bei allen geimpften Studienteilnehmern hatte das Immunsystem 28 Tage nach der einmaligen Impfung Glykoprotein-bindende Antikörper gebildet. In Neutralisationstests wurden zudem bei 84% der Probanden neutralisierende Antikörper nachgewiesen, deren Konzentration bei höheren Impfdosen anstieg. Dies ist bedeutsam, weil bei vielen Virusinfektionen die Präsenz neutralisierender Antikörper mit dem Schutz gegen die Erkrankung korreliert.

Ein gutes Zeichen sei zudem gewesen, dass die Antikörper offenbar unabhängig von der Herkunft der Studienteilnehmer produziert wurden, ergänzt Addo. „Die Immunantwort von Menschen afrikanischer und kaukasischer Herkunft kann durchaus unterschiedlich ausfallen“, erklärt die Expertin.

Erwartbare Nebenwirkungen bei einem Lebendimpfstoff

Wie in Hamburg wurden auch in Lambaréné und Kilifi Open-Label-Studien durchgeführt. Insgesamt 79 Probanden, die mindestens 28 Tage überwacht wurden, erhielten dort jeweils eine Impfung mit Dosen zwischen 3x105 und 2x107 PFU (plaque-forming units). In der Schweiz hielt man sich zudem an ein randomisiert-kontrolliertes Studienprotokoll. 59 der Studienteilnehmer, die ebenfalls zumindest einen Monat überwacht wurden, erhielten entweder eine Impfung mit 1x107 PFU, mit 5x107 PFU oder ein Placebo.

In allen Standorten erwiesen sich vorübergehende Nebenwirkungen als nicht ungewöhnlich. Tatsächlich berichteten 90% der Geimpften von mindestens einer unerwünschten Wirkung. In den meisten Fällen handelte es sich dabei jedoch nur um milde bis moderate Kopf- oder Muskelschmerzen, 35% hatten Fieber.

Dies sei bei einem Lebendimpfstoff erwartbar gewesen, halten die Autoren fest. Genau wie die transiente Virämie, die sich bei 103 von 110 Studienteilnehmern, die mit einer Mindestdosis von 3x106 PFU geimpft wurden, zeigte.

Was die Studienautoren dagegen nicht erwartet hatten, war die Häufung von Arthralgien und Arthritiden bei den Probanden. Im Prinzip zwar kein so ungewöhnliches Ereignis, erklärt Addo. „Reaktive Gelenkentzündungen treten auch bei anderen attenuierten Lebendimpfstoffen auf, beispielsweise nach Rötelnimpfungen.“ Doch vor allem die Häufung der Fälle in Genf ließ die beteiligten Wissenschaftler zunächst aufhorchen. Hier entwickelten 11 von 51 Geimpften Arthralgien, bei 9 wurde eine Arthritis bestätigt. 2 weitere Fälle gab es zudem in Hamburg und Kilifi.

Im Dezember wurde die Studie deshalb sogar kurzzeitig unterbrochen. Letztlich erwiesen sich die moderaten Gelenkbeschwerden aber als selbstlimitierend und verschwanden im Mittel nach 8 Tagen, nur in einem Fall blieben die Schmerzen länger als 3 Monate bestehen.

 
Ob der Impfstoff tatsächlich vor Ebola schützt, wird sich erst bei dem Einsatz im Epidemiegebiet zeigen. Prof. Dr. Marylyn M. Addo
 

Warum gerade bei den Schweizer Patienten besonders häufig Arthralgien auftraten, könne man bis heute nicht erklären, sagt Addo. Der Verdacht, dass die vergleichsweise hohen Dosierungen an dem Standort zu den Nebenwirkungen beigetragen haben könnten, bestätigte sich zumindest bislang nicht.

Ähnliche Ergebnisse aus den USA

In den USA richtete man nach Berichten aus der Schweiz das Augenmerk ebenfalls verstärkt auf mögliche Gelenkbeschwerden. Arthralgien oder Arthritiden traten bei den Probanden der dort durchgeführten Phase-1-Studie jedoch überhaupt nicht auf.

Insgesamt 52 Frauen und Männer wurden im Oktober und November 2014 in diese doppelblinde Placebo-kontrollierte US-Studie aufgenommen. An 2 Standorten – dem Walter Reed Army Institute of Research (WRAIR) und dem National Institute of Health (NIH) Clinical Center in Maryland – wurden 40 Freiwillige mit rVSV-ZEBOV geimpft. 20 von ihnen mit einer Dosis von 3x106 PFU, weitere 20 mit einer Dosis von 2x107 PFU. 12 Studienteilnehmern wurde überdies ein Placebo injiziert.

Das dokumentierte Sicherheitsprofil glich letztlich dem aus der internationalen Studie: Die häufigsten Nebenwirkungen waren Schmerzen an der Injektionsstelle, Muskelschmerzen und Müdigkeit. Und auch hier litten 30% der Probanden nach der Impfung an mildem bis moderatem Fieber, welches aber – wie bei den europäischen und afrikanischen Probanden – zumeist nach 24 Stunden wieder abgeklungen war.

Und ähnlich wie in der europäisch-afrikanischen Studie konnten auch die US-amerikanischen Wissenschaftler um Dr. Jason A. Regules, Erstautor und Studienleiter am WRAIR, die Bildung sowohl von Glykoprotein-bindenden als auch neutralisierenden Antikörpern bei allen Studienteilnehmern nach 28 Tagen bestätigen. Beide Antikörper-Titer lagen dabei höher, wenn die Probanden die höhere Impfdosis erhalten hatten.

Impfstoff muss sich nun in Epidemiegebieten bewähren

Aufgrund dieser Dosisabhängigkeit, die sich auch schon in den europäisch-afrikanischen Studien gezeigt hatte, erhalten die Probanden der im Februar angelaufenen Phase-2/3-Studie in Liberia sowie der seit März laufenden Phase-3-Studie in Guinea bereits die vergleichsweise hohe Impfdosis von 2x107 PFU.

In Guinea sollen rund 10.000 Kontaktpersonen von Ebolapatienten mit rVSV-ZEBOV geimpft werden. In Liberia will man 27.000 Personen mit rVSV-ZEBOV, einem Placebo oder cAd3-EBO (einer Adenovirus-basierten bivalenten Vakzine) impfen.

Ob sich in diesen Studien aber noch die in vivo-Wirksamkeit der Impfstoffe belegen lässt, wird immer fraglicher. Denn die Zahl der Ebolaerkrankten sinkt mittlerweile in den westafrikanischen Staaten. Ein „best case scenario“, wie Addo hervorhebt. Eine niedrige Erkrankungsrate lässt sich aber nun vermutlich nicht mehr zweifelsfrei auf eine Impfung zurückführen.

Vergebens seien die afrikanischen Studien deshalb nicht, betont Addo. „Sie helfen beim Aufbau einer Impfinfrastruktur und liefern Daten zum Sicherheitsprofil und zur Antikörperbildung in den betroffenen Ländern.“ Spätestens beim nächsten Ausbruch werde sich das Wissen auszahlen.

 

REFERENZEN:

1. Agnandji ST, et al: NEJM (online) 1. April 2015

2. Regules JA, et al: NEJM (online) 1. April 2015

 

Kommentar

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