Adipositas und Typ-2-Diabetes: Neue Diabetestherapien nehmen die Entzündung des Fettgewebes ins Visier

Gerda Kneifel

Interessenkonflikte

23. April 2015

Lübeck – Typ-2-Diabetes als wohl wichtigste Begleiterkrankung von Adipositas entsteht im Wesentlichen durch entzündliche Prozesse. „Heute wird mitunter sogar schon von Adipositis gesprochen, der Entzündung des Fettgewebes, die bei der Entstehung des Typ-2-Diabetes wahrscheinlich eine essenzielle Rolle spielt“, sagte Prof. Dr. Matthias Laudes, Klinik für Innere Medizin I, Universitätsklinikum Schleswig-Holstein, Kiel.

 
Heute verstehen wir den Typ-2-Diabetes als eine autoinflammatorische Erkrankung, bei der die Makrophagen aktiviert werden. Prof. Dr. Matthias Laudes
 

Er stellte beim 58. Symposium der Deutschen Gesellschaft für Endokrinologie in seinem Vortrag „Inflammation als Mediator metabolischer Komorbiditäten?“ 4 neuartige antiinflammatorische Therapieansätze vor, mit denen sich womöglich auch der Blutzucker bei Typ-2-Diabetes kontrollieren lässt [1]. 

Entzündungszellen den Weg ins Fettgewebe versperren

Erst im vergangenen Jahr, so Laudes, konnte gezeigt werden, dass sich  Adipöse mit und ohne Typ-2-Diabetes (T2D) in der Anzahl der Makrophagen im Fettgewebe unterscheiden. Diese Immunzellen im Fettgewebe sind denn auch das Ziel verschiedener neuer Therapieansätze.

Beim ersten Ansatz versucht man zu verhindern, dass Monozyten, aus denen sich unter Einfluss von Entzündungsmediatoren Makrophagen entwickeln, ins Fettgewebe einwandern. Zielmolekül ist dabei ein Chemokin, also ein Signalprotein, das die Chemotaxis der Monozyten beeinflusst.

„Hierzu gibt es bereits erste klinische Studien mit Liganden, die als Chemokin-Inhibitoren wirken und als solche die Infiltration des Fettgewebes mit Makrophagen verhindern“, erklärte Laudes. Gemeint ist eine Substanz, die einen Antagonisten gegenüber dem Chemokin-Rezeptor CCR2 (C-C chemokine receptor type 2) darstellt und an Mäusen mit T2D getestet worden ist.

Die mit dem CCR2-Antagonisten behandelten diabetischen Mäuse hatten eine bessere Insulinempfindlichkeit als unbehandelte Mäuse und auch der Lipidstoffwechsel verbesserte sich. „Ein Nebeneffekt, der viel Entwicklungspotenzial birgt, ist die Tatsache, dass der Chemokin-Inhibitor das Voranschreiten der diabetischen Nephropathie günstig beeinflusst“, hob Laudes hervor. Bei den behandelten Tieren mit Nephropathie nahm die 24-Stunden-Eiweißausscheidung über den Urin ab und auch das Wachstum mesangialer Zellen in den Glomeruli als pathogenes Prinzip der diabetischen Nephropathie verbesserte sich deutlich.

Die Untersuchungen im Tiermodell gaben somit erste Hinweise, dass man durch Verhinderung der Makrophagen-Migration ins Fettgewebe auch den Typ-2-Diabetes behandeln kann. Im vergangenen Jahr wurde dazu eine erste größere Phase-1-Studie  publiziert, in der Patienten mit dem CCR2-Antagonisten behandelt worden sind.

„Die Behandlung mit dem Chemokin-Inhibitor brachte signifikante, wenn auch milde Effekte auch beim Menschen. Man muss allerdings dazu sagen, dass diese Studie mit 28 Tagen etwas kurz war“, gab Laudes zu bedenken. „Das heißt, hier ging es im Wesentlichen um Sicherheitsfragen und die Abklärung gravierender Nebenwirkungen, die nicht auftraten.“

Makrophagen in ihrer Aktivität bremsen

Bei einem weiteren antiinflammatorischen Therapieansatz versuchen Forscher zu verhindern, dass bereits im Fettgewebe befindliche Makrophagen proinflammatorische Cytokine absondern. „Auch hier gab es in den vergangenen Jahren eine interessante Neuerung“, berichtete Laudes. Es wurde ein Rezeptor identifiziert, der auf den Makrophagen sitzt und ihre Sekretion bremst.

„Dieser sogenannte GPR120-Rezeptor ist interessanterweise der Rezeptor für Omega-3-Fettsäuren, die eine antiinflammatorische Wirkung haben. Dazu gibt es zwar widersprüchliche Daten, das hängt jedoch wahrscheinlich mit der Tatsache zusammen, dass Omega-3-Fettsäuren als Naturprodukt aus Fischöl hergestellt werden. Damit entspricht keine Fischöl-Kapsel in ihrer Zusammensetzung der anderen, so dass es zu großen Variationen kommt.“

Bei Menschen konnten Forscher nachweisen, dass GPR120 bei Adipösen deutlich häufiger im Fettgewebe exprimiert wird als bei Schlanken. Und auch für den Omega-3-Fettsäure-Rezeptor konnte bereits ein Ligand synthetisch hergestellt werden. „Der Ligand cpdA.aktiviert hochspezifisch den GPR120-Rezeptor – und das noch viel potenter als die Omega-3-Fettsäuren selbst“, sagte Laudes.

 
All die neuen Ansätze werden wahrscheinlich in Zukunft zu der einen oder anderen antiinflammatorischen Therapie gegen Typ-2-Diabetes führen. Prof. Dr. Matthias Laudes
 

Behandelt man mit ihm Mäuse, die eine fettreiche Diät erhalten, dann steigt der Blutzuckerspiegel weniger stark an und die Insulinempfindlichkeit verbessert sich signifikant. „Also haben wir auch hier sehr gute Effekte auf den Stoffwechsel, die Makrophagen werden von diesem Liganden klar gehemmt. Man muss allerdings dazu sagen, dass diese Substanz auch die Migration von Makrophagen in das Fettgewebe hemmt. Die GPR120-Aktivierung ist also quasi ein duales Behandlungsprinzip.“

Hemmung der sezernierten Zytokine

Ein dritter Ansatz besteht in der Hemmung einzelner Cytokine, die von den Makrophagen sezerniert werden. Doch welches sind aus Sicht des Glukosestoffwechsels die bedeutenden Cytokine? „Man spricht zwar immer von IL-6 und TNF-alpha, aber um es kurz zu machen, es gibt kaum eine Evidenz beim Menschen, dass eine TNF-alpha-Blockade effektiv Diabetes behandeln kann“, so Laudes.

„Heute verstehen wir den Typ-2-Diabetes als eine autoinflammatorische Erkrankung, bei der die Makrophagen aktiviert werden. Der Hauptsignalweg, der bei autoinflammatorischen Erkrankungen eine Rolle spielt, geht von den Inflammasomen aus, die letztendlich das Interleukin-1 (IL-1) aktivieren“, erläuterte Laudes.

„Es gibt zwar bereits Untersuchungen, die darauf hindeuten, dass eine IL-1-Blockade tatsächlich für eine Diabetes-Behandlung sinnvoll sein kann“, resümierte Laudes. „Aber das Ausschalten so wichtiger Cytokine hat Nebenwirkungen, insbesondere Infektionen. Daher ist es kein Prinzip, das umsetzbar ist“, schränkt der Endokrinologe ein. „Wir suchen daher in unserer Arbeitsgruppe nach neuen Cytokinen und Signalwegen von Makrophagen, die eine gewisse Spezifität haben für metabolische Entzündungen.“

Wnt5a – Cytotokin mit Spezifität für metabolische Entzündungen

Hoffnungsträger der Kieler ist ein Wnt-Molekül. Diese Moleküle wirken unter anderem in der frühen Embryonalentwicklung an Entwicklungsprozessen mit, sind mittlerweile aber auch in Zusammenhang mit einer ganzen Reihe von Erkrankungen gebracht worden wie zum Beispiel der Osteoporose. „Wir konnten nun zeigen, dass es tatsächlich auch in Makrophagen ein Wnt-Molekül gibt. Das Wnt5a-Molekül wird von den Fresszellen als Cytokin freigesetzt.“

Laudes und seine Kollegen konnten nachweisen, dass Wnt5a sowohl die Entwicklung von reifen Adipozyten aus Stammzellen als auch die Insulinsensitivität bei Menschen hemmt. „Wnt5a hemmt das, was wir als Hyperplasie des Fettgewebes bezeichnen. Das ist allerdings problematisch, denn wenn jemand zu viele Kalorien zu sich nimmt und kein Fettgewebe aufbauen kann, dann werden die Fettsäuren in der Leber abgelagert oder in der Muskulatur, es entwickeln sich Leber- und Muskel-Insulinresistenz und damit erhöht sich der Nüchternblutzucker beziehungsweise der postprandiale Zucker beim T2D.“

Dass Wnt5a für Adipozyten ein besonders gefährliches Molekül zu sein scheint, dafür spricht laut Laudes die Tatsache, dass die Fettzellen im Laufe der Evolution gelernt hätten, sich vor dieser Substanz zu schützen. „Sie haben nicht gelernt, sich vor TNFalpha oder IL-6 zu schützen, nur vor Wnt5a.“ Als relativ einfachen Schutzmechanismus sezernieren Adipozyten einen antiinflammatorischen Faktor, und zwar den löslichen Wnt5a-Rezeptor. Den geben gesunde Adipozyten in den extrazellulären Raum ab, wodurch Wnt5a abgefangen wird. „In dieser Richtung weiter zu forschen, könnte also sehr vielversprechend sein“, sagte Laudes.

Adipozyten sezernieren antiinflammatorische Faktoren

Den wohl neuesten Ansatz stellte Laudes in Lübeck am Beispiel des von Adipozyten sezernierten Proteins Sfrp5 (secreted frizzled-related protein) vor. In Maus-Modellen konnten Forscher nachweisen, dass bei Adipositas und Typ-2-Diabetes die Expression dieses antiinflammatorischen Hormons des Fettgewebes gestört ist. Eine Gruppe amerikanischer Wissenschaftler konnte dann belegen, dass die Zuführung von Sfrp5 die Symptome lindern kann. Diese Gruppe hatte mit Knock-out-Mäusen gearbeitet, die eine fettreiche Diät erhielten und denen das Adipokin fehlte.

Erwartungsgemäß war die Adipogenese gehemmt, es lagerte sich in der Folge in den bestehenden Fettzellen immer mehr Fett ein, bis diese nicht mehr wachsen konnten. Dann kam es zum Übertragungseffekt mit einer Verfettung der Leber und letztendlich der Entwicklung von T2D. Sie entwickelten eine schwere Glukoseintoleranz und Lebersteatose. Im Fettgewebe fanden sich vermehrt aktivierte Makrophagen. Nachdem die Wissenschaftler den Tieren Sfrp5 zugeführt hatten, besserten sich sowohl Glukoseintoleranz als auch die Fettleber.

Die Kieler Arbeitsgruppe konnte dann zeigen, dass auch Adipozyten bei Menschen mit Typ-2-Diabetes weniger Sfrp5 bilden. „Das Sfrp5 als antiinflammatorischer Faktor wurde mittlerweile von einem US-amerikanischen Unternehmen patentiert, das derzeit erste Studien plant, um dieses Prinzip der spezifischen Inflammationshemmung zur Therapie von Diabetes einzusetzen“, berichtete Laudes.

„Die Bedeutung der Inflammation für ganz neue Therapieprinzipien wurde in den vergangenen Jahren erkannt“, resümierte der Endokrinologe. „All die neuen Ansätze werden wahrscheinlich in Zukunft zu der einen oder anderen antiinflammatorischen Therapie gegen Typ-2-Diabetes führen.“

 

REFERENZEN:

1. 58. Symposium der Deutschen Gesellschaft für Endokrinologie DGE, 18. bis 21. März 2015, Lübeck

 

Kommentar

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